SUMMARY
의약품 용기 및 포장 적합성 평가 가이드라인(2019.9)
I. 목 적
대한민국약전, 미국약전 등의 관련 시험방법을 제시하여, 평가 시 참고할 수 있도록 하였다. 본 가이드 라인에 제시된 시험방법 또는 공정서 외의 타당한 시험방법을 준용하거나 사용할 수 있다.
II.2. 일반적인 고려사항
II.2.3) 안전성(safety)
첫째, ---포장 구성 성분에 대한 추출시험을 수행하고, 둘째, ---안전성을 확립하기 위해 추출물의 독성 평가를 수행한다.
IV. 용기 및 포장의 추출물(extractables)과 침출물(leachables) 평가방법
---침출물의 종류를 예상하고, 침출물 연구를 통해 사용 기간 동안 완제의약품에 존재하는 침출물의 안전성을 평가한다.
IV. 1) 추출물
--- 시험조건(추출 용매, 시간, 추출 화학양론 등)은 ---가속시키거나, ---가혹 할 수 있다.
--- 추출물은 잠재적인 침출물이다.
QBD부연설명 : Extractables = potential leachables
IV.1.가) 추출물생성
추출은 시간, 온도, 표면적과 추출액의 부피비(화학양론), 추출 용매, 물질의 상평형 등의 영향을 받는 복잡한 과정으로, 추출 시 고려할 사항은 다음과 같다.
IV.1.가.1) 추출용매
--- 물(pH 5.2), 물(pH 9.5), 이소프로판올:물(50:50)---
IV.1.가.2) 추출시간 및 온도
--- 추출시험에서 온도를 상승 하는 목적은 추출율을 높이기 위함이며, 짧은 추출 시간을 통해 더 긴 침출 시간을 시뮬레이션 할 수 있다.
추출물 프로파일이 추출 시간에 따라 평형상태에 도달하는지 확인하여 적절한 추출 시간 및 온도를 설정한다.
QBD부연설명 : 의료기기에서는 추출시간 및 온도 설정의 근거에 대한 kinetics 실험을 요구하고 있으나, 주사제의 경우 아직 요구하는 사례가 많지 않다. 다만, 추후에는 요구할 가능성이 높다.
IV.1.가.3) 추출 화학양론
---추출 시 추출 용매의 부피, 추출 용매가 접촉하는 표면적, 검체 전처리방법 등을 고려할 수 있다.
추출 전 절단 등 전처리----접촉하지 않는 구성 성분과 추출 용매가 접촉---표면적이 증가하여 더 효과적으로 추출----예상되는 추출물 종류, 안전성 기준, 분석법의 정량한계 등을 고려하여 추출 조건과 추출물 분석조건 등을 설정한다.
IV.1.가.4) 추출 방법
추출 방법은 침출---등 매우 다양하며, ---추출물을 분해하지 않는 등 ---적합한 방법을 사용한다. ---
침출(용매 침윤) : 검체를 유기 또는 수용성 추출 용매의 비등점 이하의 온도에 일정 시간 동안 담가두거나 추출 용매로 포장을 채워 추출하는 방법
IV.1.가.5) 추출 용매로 추출되지 않는 휘발성 침출물 및 이동물
플라스틱 병에 부착된 종이 라벨의 접착제 유래 휘발성 침출물, LDPE 용기에 포장된 액제 중 3차 포장 또는 외부 유래 휘발성 이동물 등 휘발성 물질은 추출 용매로 추출 되지 않는다. 따라서 이런 휘발성 물질을 분석하기 위해 헤드스페이스, 직접열탈착 (TD), 열질량측정(TGA) 등 검출기를 연결한 기체크로마토그래피 등 분석기기를 사용할 수 있다.
IV.1.나) 추출물 분석
현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 추출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 추출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 추출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 추출물에 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다. 추출물 분석을 위한 분석방법의 예는 표 8과 같다.
IV. 2) 침출물
--- 저장 및 사용조건 또는 가속 안정성시험 동안 침출되어 존재하는 --- 외래 유기 또는 무기 화학물질이다. --- 완제의약품 주성분 및 첨가제와 관련이 없으며, 포장된 완제의약품에 존재한다. ---
IV. 2. 가) 침출물 생성
---시판할 제품과 동일한 처방, 제형 및 포장용기, 제조방법으로 제조한 완제 의약품 검체로 시험을 수행하며, 시간 온도 등 시험조건은 의약품의 저장방법과 사용 기간에 근거하여 설정한다.
IV. 2. 나) 침출물 분석
현재 모든 유기 및 무기화합물을 동시에 정성, 정량할 수 있는 분석 기술이나 분석 기술의 조합은 없다. 침출물에 존재하는 화학물을 여러 보완적인 분석기술을 사용하여 분석하여 침출물 프로파일을 생성하고, 평가한다. 침출물 분석의 목표는 현재 과학기술에 근거한 합리적인 수준에서, 안전성을 고려한 특정 수준 이상으로 의약품에 침출되어 존재하는 물질을 검출, 확인, 정량하는 것이다.
추출물에 대한 위해분석 결과에 따라 침출물 시험 여부를 결정할 수 있다. 침출물 분석을 위한 분석방법은 추출물 특성분석에 적용되는 기술과 동일하므로 이를 참고한다.
다만, 의약품 중 존재하는 첨가제가 탐색을 방해할 수 있기 때문에 일반적으로 탐색 분석은 침출물 분석에 사용하지 않는다.
각 제품의 1일 최대 투여량, 안전성을 고려하여 분석방법을 설계하고, 분석방법을 밸리데이션한다. 검증하여야 하는 밸리데이션 파라미터는 특이성, 직선성 및 범위, 정확성, 정밀성(반복성, 실험실내 정밀성), 정량한계, 검출한계이며, 필요 시 시스템적합성과 완건성을 포함할 수 있다.
QBD부연설명 : PQRI 에서 언급한 Unanticipated leachables 을 찾기 위해서는 각각의 해당 timepoint 의 분석시료에 대해서 검출, 확인, 정량을 기반으로한 simulation study 가 필요한데, 이에 대한 언급이 없으므로 아래와 같이 신규 문장을 삽입하여 현재 규제기관의 요구사항을 충족하는 방안을 추가해야 할 것으로 사료된다.
예시: 밸리데이션된 방법으로 추적하는 목적물질 이외의 물질 또는 이행물질 을 검출, 확인, 정량을 하기 위해 모사연구(simulation study) 를 포함할 수 있다.
IV. 2. 다) 침출물 안전성 평가
침출물의 안전성을 평가하기 위해 기존의 알려진 독성자료를 활용하거나, 독성학적 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 개념을 적용할 수 있다. 독성학적 역치는 물질의 1일 최대섭취허용량 1.5ug 이며, 가장 감수성이 높은 동물종과 가장 감수성이 높은 종양유발부위에 대한 TD50(종양 발생률이 50%인 용량) 자료를 이용하여, 종양 발생률이 100만명 중에 1명이 되는 확률이 되도록 계산된 수치로, 일반적으로 매우 보수적인 방법으로 받아들여지고 있다.
미국제품품질연구협회(Product Quality Research Institute, PQRI)에서는 경구흡입비강 제품(Orally Inhaled Drug Products, OINDP)의 개별 침출물에 대한 무시할 수 있는 안전성 우려를 나타내는 기준(Safety Concern Threshold)을 0.15ug/day로, 유전독성을 나타낼만한 구조가 없는 독성평가를 고려하지 않는 기준(Qualification Threshold)을 5ug/day로 제안하였다.
