Safety Thresholds

Although leachables represent a particular class of drug product impurity, current regulatory guidance for drug product impurities specifically considers leachables to be out of scope (5). Thresholds that have been specifically proposed for drug product leachables are based on either patient safety considerations or the current capabilities of analytical technology. Safety thresholds are particularly important in a leachables assessment because current analytical technology allows detection of trace organic and inorganic chemical entities at extremely low levels (i.e., ng/mL; ng/g). 

Identification and risk assessment (or qualification) of every individual chemical entity in a typical leachables profile at the limits of current analytical technology is neither necessary from a toxicological perspective nor feasible in a typical drug product. Safety thresholds allow for a science- and risk-based determination of acceptable levels of leachables and can be based on established toxicological information, as well as additional safety risk factors that consider, e.g., route of administration, daily exposure, and treatment duration. Because safety thresholds are derived from exposure data they are considered in terms of units of exposure, such as Total Daily Intake (TDI). 

Thus, any safety threshold must be converted into units of concentration (e.g., µg/mL) so that it can be applied as an analytical threshold in the laboratory. The analytical threshold is a guide as to which chemical entities in the leachables profile should be considered for chemical characterization (i.e., confirmed identification) and safety evaluation and qualification.

An example of a safety threshold concept that has been practically applied in pharmaceutical development is the Threshold of Toxicological Concern (TTC) approach (6). The TTC concept was adopted by the European Medicines Agency (EMA) to evaluate genotoxic impurities, using an excess cancer risk factor of 10⁵ (1 in 100,000) (7). The EMA's proposed safety threshold for genotoxic impurities using the TTC approach is 1.5 µg/day TDI. 

Other examples of safety thresholds include the Product Quality Research Institute (PQRI) Safety Concern Threshold (SCT) and Qualification Threshold (QT), derived and proposed for individual organic leachables in Orally Inhaled Nasal Drug Products (OINDP) (2,8,9). The SCT is 0.15 µg/day TDI, and the QT is proposed at 5 µg/day TDI for an individual organic leachable. The development of the TTC approach provided a foundation, precedent, and guide for derivation of the PQRI SCT, which incorporates a 10⁶ (1 in 1,000,000) risk factor rather than the 10⁵ value used for the EMA threshold. 

This lower threshold was considered appropriate for leachables in OINDP because of considerations regarding the direct delivery of some of these dosage forms to diseased organs of a sensitive patient population, and assuming lifetime exposure. In addition, leachables are typically industrial chemicals with no direct structural relationship to any active ingredient or other formulation constituent. Below the SCT, identification and safety evaluation of leachables generally would not be required. Below the QT, leachables without structure alerts for carcinogenicity or irritation would not require compound-specific safety risk assessment. Note that neither the SCT nor the QT is a control threshold or safety-driven limit. Rather, they are leachables evaluation thresholds. The SCT in particular is designed to establish a threshold for characterization of unknown drug product leachables. Individual levels of safety concern, different from the SCT value, could be determined for known leachables and potential leachables (i.e., extractables).

For OINDP there are certain “special case” compounds and compound classes, that due to particular safety concerns (e.g., carcinogenic) were deemed to require lower thresholds based on the capabilities of specific analytical technologies and methods. These special case compounds for OINDP include: polyaromatic hydrocarbons or polynuclear aromatics (PAHs or PNAs), N-nitrosamines, and the individual chemical entity 2-mercaptobenzothiozole (see Orally Inhaled and Nasal Drug Products 1664.1).

Information Sharing

To successfully manage leachables throughout the drug product lifecycle, it is critical to establish close and regular communication among those stakeholders throughout the development and drug product lifecycle responsible for the quality of the drug product: chemists, toxicologists, packaging engineers, manufacturing operations, procurement, etc. With respect to leachables, communication between the analytical chemist and toxicologist is critical. 

For example, if a leachable is found to be above an accepted limit, or a new leachable is found, a safety evaluation will need to be performed. The chemist will need to provide the toxicologist with information that will help to qualify the leachable, including the identity of the leachable, which may include compound class or more specific information, such as chemical formula and structure; and the amount and concentration of the leachable in the drug product.

Information sharing between packaging component manufacturers/suppliers and drug product developers/manufacturers is also important in order to guide packaging component and materials of construction selection, provide knowledge of potential extractables and leachables, and facilitate leachables–extractables correlations via knowledge of packaging component chemical compositions, etc. (also see 1663).

Safety Thresholds

안전임계값

비록 침출물이 약품 불순물의 특정한 분류를 나타내기도 하지만, 현재의 규제 지침에서는 약품 불순물에 대한 침출물을 범위에서 제외시키고 있습니다(5). 약품 침출물에 대해 제안된 임계값들은 환자의 안전 고려나 현재의 분석 기술 능력에 기반하고 있습니다. 안전 임계값은 현재 분석 기술이 극도로 낮은 수준 (예: ng/mL; ng/g)의 흔적 유기 및 무기 화학 물질을 감지할 수 있기 때문에 침출물 평가에서 특히 중요합니다. 

현재 분석 기술의 한계에서 일반적인 침출물 프로필의 모든 개별 화학 물질의 식별 및 위험 평가(또는 자격)은 독성학적 관점에서 필요하지 않을 뿐만 아니라 일반적인 약제품에서도 실행 가능하지 않습니다.

안전 임계값은 established 독성학 정보, 투여 경로, 일일 노출 및 치료 기간과 같은 추가적인 안전 위험 요인을 기반으로 하며, 안전한 침출물 수준의 과학적 및 위험 기반 결정을 허용합니다. 안전 임계값은 노출 데이터에서 파생되기 때문에 Total Daily Intake (TDI)와 같은 노출의 단위로 간주됩니다. 

따라서 모든 안전 임계값은 µg/mL과 같은 농도의 단위로 변환되어야 하므로 연구소에서 분석 임계값으로 적용될 수 있습니다. 분석 임계값은 침출물 프로필의 어떤 화학 물질들이 화학적 특성화 (즉, 확인된 식별) 및 안전 평가 및 자격을 위해 고려되어야 하는지를 지침으로 사용됩니다.

약학 개발에서 실질적으로 적용된 안전 임계값 개념의 한 예는 Threshold of Toxicological Concern (TTC) 접근 방식입니다(6). TTC 개념은 European Medicines Agency (EMA)에 의해 10^−5 (100,000 중 1)의 초과 암 위험 요소를 사용하여 변이 유발 불순물을 평가하기 위해 채택되었습니다(7). EMA의 TTC 접근법을 사용한 변이 유발 불순물에 대한 제안된 안전 임계값은 1.5 µg/day TDI입니다.

안전 임계값의 다른 예로는 Orally Inhaled Nasal Drug Products (OINDP)에서 개별 유기 침출물을 위해 파생되고 제안된 Product Quality Research Institute (PQRI) Safety Concern Threshold (SCT) 및 Qualification Threshold (QT)가 있습니다(2, 8). SCT는 0.15 µg/day TDI이며 QT는 개별 유기 침출물에 대해 5 µg/day TDI로 제안됩니다. TTC 접근법의 개발은 PQRI SCT의 유도를 위한 기초, 선례 및 지침을 제공하였으며, 이는 10^−6 (1,000,000 중 1) 위험 요소를 포함하며, 이는 EMA 임계값에 사용된 10^−5 값보다 낮습니다. 

이 더 낮은 임계값은 이러한 투약 형태의 일부가 민감한 환자 인구의 병든 장기에 직접 투여될 것이라는 고려와 평생 노출을 가정하기 때문에 OINDP의 침출물에 적절하다고 간주되었습니다. 또한 침출물은 일반적으로 어떤 활성 성분 또는 다른 조성 성분과 직접적인 구조적 관계가 없는 산업 화학물질입니다. SCT 아래에서는 일반적으로 침출물의 식별 및 안전 평가가 필요하지 않습니다. QT 아래에서는 발암성 또는 자극성에 대한 구조 경보가 없는 침출물이 별도의 화합물 특정 안전 위험 평가를 필요로 하지 않을 것입니다. SCT와 QT가 통제 임계값 또는 안전 중심의 한도가 아님에 유의하십시오. 대신, 그것들은 침출물 평가 임계값입니다. 특히 SCT는 알려지지 않은 약제품 침출물의 특성화를 위한 임계값을 설립하기 위해 설계되었습니다. 알려진 침출물 및 잠재적인 침출물 (즉, 추출물)에 대해 SCT 값과 다른 개별 안전 우려 수준을 결정할 수 있습니다.

OINDP의 경우 특정한 “특별한 경우” 화합물과 화합물 클래스가 있으며, 특정한 안전 우려 (예: 발암성)로 인해 특정 분석 기술 및 방법의 기능을 기반으로 더 낮은 임계값이 필요하다고 판단되었습니다. OINDP에 대한 이러한 특별한 경우 화합물에는: 다환성 탄화수소 또는 다핵 아로마탄화물 (PAHs 또는 PNAs), N-니트로사민, 및 개별 화학 물질 2-mercaptobenzothiozole이 포함됩니다 (Orally Inhaled and Nasal Drug Products 〈1664.1〉 참조).

정보 공유 

약품 생명주기 전반에 걸쳐 침출물을 성공적으로 관리하기 위해서는 약품의 품질을 담당하는 개발 및 약품 생명주기 전반에 걸친 이해당사자들 사이에서 긴밀하고 정기적인 의사소통을 확립하는 것이 중요합니다: 화학자, 독성학자, 포장 엔지니어, 제조 운영, 구매 등. 침출물과 관련하여 분석 화학자와 독성학자 간의 의사소통은 중요합니다. 

예를 들어, 침출물이 허용한도를 초과하게 발견되거나 새로운 침출물이 발견되면 안전 평가가 필요하게 됩니다. 화학자는 독성학자에게 침출물을 확인하는 데 도움이 될 정보를 제공해야 합니다. 이에는 침출물의 Identification이 포함될 수 있으며, 이는 화합물 클래스나 화학식과 구조와 같은 더 구체적인 정보를 포함할 수 있습니다. 그리고 약품 중의 침출물의 양 및 농도도 포함됩니다.

포장 부품 제조업체/공급업체와 약품 개발자/제조업체 간의 정보 공유도 중요합니다. 이는 포장 부품 및 구성 자재 선택을 안내하고, 잠재적인 추출물 및 침출물에 대한 지식을 제공하며, 포장 부품의 화학 구성에 대한 지식을 통해 침출물-추출물 상관관계를 촉진하는 데 중요합니다 (〈1663〉도 참조).