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Extractables and Leachables (E&L) Studies – Comprehensive Overview
1. Regulatory Guidelines for E&L
FDA (U.S.) Requirements: In the United States, FDA regulations and guidances emphasize that container closure systems must not interact with the product in a way that affects its quality or safety. Title 21 CFR 211.94(a) explicitly states that “Drug product containers and closures shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug beyond the official or established requirements.” (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). Similarly, for biologics, 21 CFR 600.11(h) requires containers/closures to be made of materials that do not leach contaminants or hasten product deterioration (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). To meet these requirements, FDA expects pharmaceutical manufacturers to perform E&L studies on packaging components and sometimes on manufacturing equipment (e.g. filters, tubing) that contact the product (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®).
1. E&L(추출물 및 용출물) 규제 가이드라인
FDA(미국) 요구사항:
미국에서 FDA 규정 및 가이던스는 용기 폐쇄 시스템이 제품과 상호 작용하여 품질이나 안전성에 영향을 미치지 않아야 함을 강조합니다. 21 CFR 211.94(a) 조항에서는 다음과 같이 명확하게 규정하고 있습니다.
"의약품 용기 및 폐쇄 시스템은 반응성, 첨가성 또는 흡수성을 띠지 않아야 하며, 이로 인해 의약품의 안전성, 정체성, 강도, 품질 또는 순도가 공식적이거나 확립된 요건을 초과하여 변경되지 않아야 한다."
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
바이오의약품의 경우, 21 CFR 600.11(h) 조항에서 용기 및 폐쇄 시스템이 오염 물질을 용출하거나 제품의 분해를 촉진하지 않는 재료로 제조되어야 한다고 요구하고 있습니다. (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
이러한 요구사항을 충족하기 위해 FDA는 제약사가 포장 구성 요소 및 경우에 따라 제품과 접촉하는 제조 장비(예: 필터, 튜빙)에 대해 E&L 연구를 수행할 것을 기대하고 있습니다. (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
FDA Guidance: The FDA guidance “Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics” (1999) provides recommendations on E&L. It advises using USP compendial tests as initial evidence of safety (e.g. USP <381> for elastomeric closures, USP <87>/<88> for plastics) and performing extraction studies using the actual drug product or a suitable simulant under worst-case conditions (Guidance on Container Closures) (Guidance on Container Closures). For high-risk dosage forms (injectables, inhalation, ophthalmic), the guidance suggests conducting controlled extraction studies to identify potential leachables, and analyzing drug product samples from stability studies to detect any leachables that do form (Guidance on Container Closures) (Guidance on Container Closures). FDA also expects that any identified leachables be toxicologically evaluated to ensure patient safety.
FDA 가이드라인
FDA 가이드라인 *“Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics” (1999)*은 E&L(추출물 및 용출물) 연구에 대한 권장 사항을 제공합니다. 해당 가이드라인에서는 USP(미국 약전) 공인 시험을 안전성의 초기 증거로 사용할 것을 권장하며, 다음과 같은 시험을 예로 들고 있습니다.
- USP <381> : 탄성 폐쇄제(Elastomeric Closures) 시험
- USP <87>/<88> : 플라스틱 재료 시험
또한, 실제 의약품 또는 적절한 시뮬런트(simulant, 모사 용액)를 사용하여 최악의 조건(worst-case conditions)에서 추출 시험을 수행할 것을 권장하고 있습니다. (Guidance on Container Closures)
특히, 고위험 투여 형태(주사제, 흡입제, 안과용 제제)의 경우, 잠재적인 용출물(leachables)을 식별하기 위해 통제된 추출 시험(controlled extraction studies)을 수행하고, 안정성(stability) 연구를 통해 실제 제품에서 용출물이 발생하는지를 분석해야 한다고 제안합니다. (Guidance on Container Closures)
또한, FDA는 식별된 모든 용출물에 대해 독성학적 평가(toxicological evaluation)를 수행하여 환자 안전성을 보장할 것을 요구하고 있습니다.
Medical Devices: For medical devices (and combination products), FDA’s requirements are aligned with ISO biocompatibility standards. FDA endorses ISO 10993-1 and its related standards for biological evaluation, which include chemical characterization of device materials (ISO 10993-18) and toxicological risk assessment (ISO 10993-17). In practice, this means performing extractables studies on device materials using multiple solvents of varying polarity (e.g. water for polar, isopropanol or ethanol for semi-polar, hexane for non-polar) under aggressive conditions (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). FDA’s guidance on ISO 10993 advises that such exhaustive extraction data can often support a device’s safety evaluation, and if toxicological risk from detected chemicals is low (below acceptable intake or TTC thresholds), “no further information is necessary.” (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). Overall, both pharmaceuticals and devices are subject to the core principle that materials in contact with the product or body should not release harmful levels of substances.
의료기기(메디컬 디바이스) 관련 FDA 요구사항
의료기기(및 복합제제)의 경우, FDA의 요구사항은 ISO 생체적합성(ISO biocompatibility) 표준과 일치합니다. FDA는 ISO 10993-1 및 관련 표준을 생물학적 평가의 기준으로 채택하고 있으며, 이에는 다음과 같은 평가 항목이 포함됩니다.
- ISO 10993-18 : 의료기기 재료의 화학적 특성 분석(chemical characterization)
- ISO 10993-17 : 독성학적 위험 평가(toxicological risk assessment)
추출물 연구(Extractables Studies) 수행 기준
실무적으로, 이는 의료기기 재료에 대해 다양한 극성을 가진 용매(multiple solvents of varying polarity)를 사용하여 추출물 연구를 수행하는 것을 의미합니다.
- 극성(POLAR) 용매 : 물(Water)
- 중간 극성(SEMI-POLAR) 용매 : 이소프로판올(Isopropanol) 또는 에탄올(Ethanol)
- 비극성(NON-POLAR) 용매 : 헥산(Hexane)
이러한 용매들을 활용하여 가혹한 조건(aggressive conditions)에서 추출 시험을 실시해야 합니다.
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
FDA의 ISO 10993 관련 가이드라인에 따르면, 이러한 철저한(Exhaustive) 추출 데이터가 의료기기의 안전성 평가를 지원할 수 있으며, 검출된 화학물질의 독성학적 위험이 허용 섭취량(Acceptable Intake, AI) 또는 TTC(독성학적 우려 기준, Threshold of Toxicological Concern) 이하일 경우, 추가 정보 제출이 필요하지 않을 수 있다고 명시하고 있습니다.
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
핵심 원칙
결론적으로, 의약품 및 의료기기 모두 제품 또는 인체와 접촉하는 모든 재료는 유해한 수준의 물질을 방출해서는 안 된다는 원칙이 적용됩니다.
EMA (European) Guidelines: European regulations similarly require that contact materials do not adversely affect medicinal products. EU GMP directives (EudraLex Vol. 4, Chapter 3) state that production equipment and container materials must not be reactive, additive, or absorptive such that product quality or patient safety is compromised (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). The European Medicines Agency (EMA) has specific guidance on packaging: for example, the EMA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (CPMP/QWP/4359/03, 2005) outlines expectations for extractables and leachables from plastic containers. Key points from this guideline include:
EMA (유럽의약품청) 가이드라인
유럽 규제 역시 의약품과 접촉하는 재료가 제품에 부정적인 영향을 미치지 않아야 함을 요구합니다.
EU GMP(유럽 우수의약품제조기준) 지침 *(EudraLex Vol. 4, Chapter 3)*에 따르면,
생산 장비 및 용기 재료는 반응성, 첨가성 또는 흡수성을 띠지 않아야 하며, 이로 인해 제품의 품질이나 환자의 안전성이 저하되지 않아야 한다.
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
EMA의 포장 관련 가이드라인
**유럽의약품청(EMA)**은 의약품 포장에 대한 구체적인 가이드라인을 제공하며, 대표적으로 “플라스틱 1차 포장재(Plastic Immediate Packaging Materials)” 가이드라인 *(CPMP/QWP/4359/03, 2005)*에서 플라스틱 용기에서의 추출물 및 용출물(E&L)에 대한 기대사항을 명시하고 있습니다.
해당 가이드라인의 주요 내용은 다음과 같습니다.
Extraction Studies: For plastics used with liquid or semi-liquid products (especially for high-risk routes like inhalation, parenteral, ophthalmic), manufacturers are required to conduct extraction studies. The goal is to identify additives (antioxidants, plasticizers, catalysts, etc.) that could be pulled into the product ( Guideline on Primary Plastic Packaging Materials) (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). The guideline specifies using appropriate solvent systems under stress conditions (e.g. exposing the material to solvents that simulate the formulation) to force out potential extractables (Microsoft Word - Guideline on Primary Plastic Packaging Materials.doc). If the packaging material is not compendial or not previously food-safe approved, extraction studies are expected even for oral/topical liquids; and for injectable, inhalation, or ophthalmic products, extraction studies are required regardless of food-contact approvals (Microsoft Word - Guideline on Primary Plastic Packaging Materials.doc).
추출 연구(Extraction Studies)
액체 또는 반고형 제품과 함께 사용되는 플라스틱 포장재의 경우, 특히 **흡입제(Inhalation), 주사제(Parenteral), 안과용 제제(Ophthalmic)**와 같은 고위험 경로에 해당하는 제품에 대해 추출 연구(Extraction Studies)를 수행해야 합니다.
이 연구의 목적은 항산화제(Antioxidants), 가소제(Plasticizers), 촉매제(Catalysts) 등 제품으로 용출될 가능성이 있는 첨가제를 식별하는 것입니다.
추출 연구 수행 방법
해당 가이드라인에서는 강화된 조건(stress conditions)에서 적절한 용매 시스템(solvent system)을 사용하여 추출 연구를 수행할 것을 명시하고 있습니다.
즉, 제품의 제형을 모사하는 용매에 포장재를 노출시켜 잠재적인 **추출물(Extractables)**을 강제로 방출시켜야 합니다.
추출 연구 적용 대상
- 포장재가 약전(compendial)에 등재되지 않았거나, 식품 접촉 안전성(food-safe approval)이 입증되지 않은 경우
- 경구용(Oral) 또는 국소용(Topical) 액체 제제에도 추출 연구 수행이 권장됨
- 주사제(Injectable), 흡입제(Inhalation), 안과용 제제(Ophthalmic)의 경우
- 해당 포장재가 식품 접촉 안전성을 인정받았더라도 추출 연구 수행이 필수적임
Migration (Leachable) Studies: EMA expects migration studies (leachables studies) as part of container/dosage form compatibility testing when warranted. During development, if extraction studies reveal potential leachables, it should be demonstrated that under normal product storage conditions these substances do not migrate in significant amounts (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials) (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). At least one batch of product should be used to assess leachables under real or accelerated conditions, especially for non-solid dosage forms (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). Leachables testing is typically performed on stability samples to ensure that any substances leaching into the product remain below toxicologically relevant limits. If no significant leachables are expected (e.g. solid oral products), a rationale can be provided in lieu of extensive studies.
이동(용출) 연구 (Migration / Leachable Studies)
EMA는 용기와 제제의 적합성(Container/Dosage Form Compatibility) 시험의 일환으로 이동(용출) 연구(Leachables Studies)를 수행할 것을 요구합니다.
- 제품 개발 단계에서 추출 연구(Extraction Studies)를 통해 잠재적인 용출물(Leachables)이 확인된 경우,
→ 일반적인 제품 보관 조건에서 이들 물질이 유의미한 수준으로 이동하지 않는다는 것을 입증해야 합니다.
이동(용출) 연구 수행 방법
최소한 1개 이상의 제품 배치(batch)를 사용하여 실제 조건 또는 가속 조건(Accelerated Conditions)에서 용출 연구를 수행해야 합니다.
→ 특히, 비고형(non-solid) 제형에서 필수적으로 평가가 이루어져야 합니다.
용출 연구는 일반적으로 제품의 안정성 샘플(Stability Samples)에서 수행되며,
→ 용기에서 제품으로 이동하는 물질의 양이 **독성학적으로 허용 가능한 한계(Toxicologically Relevant Limits)**를 초과하지 않는지 확인해야 합니다.
만약 특정 제형(예: 고형 경구제(Solid Oral Products))에서 유의미한 용출물이 예상되지 않는다면,
→ 광범위한 연구를 대체할 수 있는 합리적인 근거(Rationale)를 제공하는 것으로 충분할 수 있습니다.
Toxicological Assessment: Both EU and US authorities expect a toxicological risk assessment for any extractables/leachables of concern. The EMA packaging guideline requires that toxicological data be provided for extractables and leachables, depending on the level detected and the compound’s chemical nature ([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA). In practice, sponsors should compare leachable levels to safety thresholds or Permitted Daily Exposures and justify that any leachates pose negligible risk to patients.
독성학적 평가 (Toxicological Assessment)
유럽(EU) 및 미국(US) 규제 기관은 모두 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)에 대한 독성학적 위험 평가(Toxicological Risk Assessment)를 요구합니다.
- **EMA 포장 가이드라인(EMA Packaging Guideline)**에서는 추출물 및 용출물의 독성학적 데이터를 제공할 것을 명시하고 있으며,
→ 이는 **검출된 수준(Level Detected) 및 해당 화합물의 화학적 특성(Chemical Nature)**에 따라 다르게 적용됩니다.
([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA)
독성학적 평가 수행 방법
- 검출된 용출물의 수준을 안전 기준(Safety Threshold) 또는 허용 일일 노출량(Permitted Daily Exposure, PDE)과 비교
→ 이를 통해 환자에게 미치는 위험이 미미(Negligible Risk)하다는 것을 입증해야 함
([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA)
(Note: EMA also applies a risk-based approach; for example, an EMA Q&A clarifies that E&L studies may not be needed for transient contacts like an enteral feeding tube, as long as a justified risk assessment is provided (Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA)) (Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA)).)
참고 사항 (Note)
EMA는 **위험 기반 접근 방식(Risk-Based Approach)**을 적용하고 있습니다.
- 예를 들어, EMA의 질의응답(Q&A) 문서에서는
→ 일시적인 접촉(Transient Contact)을 하는 제품(예: 경장 영양 튜브(Enteral Feeding Tube))의 경우,
→ 정당한 위험 평가(Justified Risk Assessment)가 제공되면 E&L 연구가 필요하지 않을 수도 있음을 명확히 하고 있습니다.
(Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA))
USP Standards (United States Pharmacopeia): The USP has published several general chapters that serve as industry standards for E&L in pharmaceutical packaging and delivery systems:
USP 기준 (United States Pharmacopeia, 미국 약전)
USP(미국 약전)는 제약 포장 및 약물 전달 시스템에서 E&L(추출물 및 용출물) 연구를 위한 여러 일반 챕터를 발행하였습니다.
USP <1663> and <1664>: These informational chapters (official since 2015) provide a framework for designing and executing extractables and leachables assessments (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). USP <1663> “Assessment of Extractables” outlines how to perform controlled extraction studies on packaging or device components, while USP <1664> “Assessment of Drug Product Leachables” gives guidance on detecting and quantifying leachables in the actual drug product (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy) (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). These chapters do not mandate specific techniques or limits, but they describe best practices (e.g. extracting under worst-case conditions, using appropriate analytical methods, and conducting toxicological risk assessments) (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). They have become a cornerstone for industry E&L studies and are often referenced in regulatory submissions. (Additionally, USP is planning chapter <1665> to address the toxicological safety qualification of leachables (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy).)
USP <1663> 및 <1664>
USP <1663> 및 <1664>는 2015년 공식화된 정보 제공(Informational) 챕터로, 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables) 평가를 설계하고 수행하는 데 필요한 기본 프레임워크를 제공합니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
- USP <1663> "추출물 평가(Assessment of Extractables)"
→ 포장재 또는 의료기기 구성 요소에서 수행하는 제어된 추출 연구(Control Extraction Studies)의 방법을 설명 - USP <1664> "의약품 용출물 평가(Assessment of Drug Product Leachables)"
→ 실제 의약품에서 용출물(Leachables)을 검출하고 정량하는 방법에 대한 가이드라인을 제공
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
이러한 챕터는 특정 시험 기법이나 허용 한계를 강제하지 않지만,
- 최악의 조건(Worst-Case Conditions)에서의 추출,
- 적절한 분석 방법 사용,
- 독성학적 위험 평가 수행 등 **업계의 모범 사례(Best Practices)**를 설명하고 있습니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
현재 USP <1663> 및 <1664>는 업계 E&L 연구의 핵심 기준이 되었으며, 규제 제출(Regulatory Submissions)에서 자주 참조됩니다.
또한, USP는 **용출물의 독성학적 안전성 평가(Toxicological Safety Qualification of Leachables)**를 다룰 **"USP <1665>"**를 개발 중입니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
USP <661> Series and <381>: USP also sets standards for packaging materials. For instance, USP <381> covers Elastomeric Closures for Injections, specifying tests for extractable substances and other properties of rubber stoppers. Meeting USP <381> requirements is considered by FDA as supportive evidence of safety for elastomer components (Guidance on Container Closures). The USP <661.x> series addresses plastic packaging systems: USP <661.1> and <661.2> define tests for plastic materials and containers (e.g. extractables, physicochemical tests, and biological reactivity). Compliance with these standards helps ensure that packaging materials are well characterized and low risk in terms of leachables. USP <1661> is another informational chapter that provides background on the assessment of packaging system safety, and USP chapters <87> and <88> (Biological Reactivity tests) also relate to material safety but focus on biological response rather than chemical leachables.
USP <661> 시리즈 및 <381>
USP는 의약품 포장재(Packaging Materials)에 대한 표준을 설정하고 있습니다.
USP <381> (주사제용 탄성 폐쇄제 Elastomeric Closures for Injections)
→ 고무 마개(Rubber Stoppers)의 추출물(Extractables) 및 기타 물리적 특성을 평가하는 시험 방법을 명시
→ USP <381> 기준을 충족하는 것은 FDA에서 탄성체(Elastomer) 구성 요소의 안전성을 입증하는 근거로 인정됨
(Guidance on Container Closures)
USP <661.x> 시리즈 (플라스틱 포장 시스템 관련 기준)
- USP <661.1> 및 <661.2>
→ 플라스틱 재료 및 용기(Plastic Materials and Containers)에 대한 시험 방법을 정의
→ 예: 추출물(Extractables) 분석, 물리화학적 시험(Physicochemical Tests), 생물학적 반응(Biological Reactivity) 평가 포함
→ 이 기준을 준수하면 포장 재료의 특성이 잘 정의되며, 용출물(Leachables) 위험이 낮음을 보장할 수 있음
USP <1661> (포장 시스템 안전성 평가 가이드라인)
→ 포장 시스템의 안전성 평가(Assessment of Packaging System Safety)에 대한 배경 정보를 제공하는 정보성 챕터
USP <87> 및 <88> (생물학적 반응 시험, Biological Reactivity Tests)
→ 재료의 안전성과 관련되지만, 화학적 용출물(Leachables)보다는 생물학적 반응(Biological Response)에 중점을 둠
(Guidance on Container Closures)
In summary, USP guidance aligns with regulatory expectations: perform thorough extractables profiling and leachables studies using scientifically justified methods, and ensure any leachates are below toxicologically significant levels (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). While USP tests are compendial standards for material quality, chapters <1663>/<1664> serve as best-practice guidelines to design E&L studies and interpret their results.
요약 (Summary)
USP 가이드라인은 규제 기관의 기대치와 일치하며, 다음을 요구합니다.
- **과학적으로 정당화된 방법(Scientifically Justified Methods)**을 사용하여 철저한 추출물(Extractables) 프로파일링 및 용출물(Leachables) 연구 수행
- 용출물(Leachates)이 독성학적으로 유의미한 수준(Toxicologically Significant Levels)을 초과하지 않도록 보장
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
USP 시험은 포장재의 품질(Material Quality)에 대한 공식적인 기준(Compendial Standards)이지만,
- USP <1663> 및 <1664>는 E&L 연구를 설계하고 결과를 해석하는 모범 사례 가이드라인(Best-Practice Guidelines) 역할을 함
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
Other International Guidelines (ICH, ISO, etc.):
기타 국제 가이드라인 (ICH, ISO 등)
ICH Guidelines: The International Council for Harmonisation (ICH) has several guidelines that touch on impurities and leachables. Notably, ICH Q3D on Elemental Impurities requires that drug product risk assessments consider metal leachables from manufacturing equipment and container/closure systems () (). ICH Q3D recognizes that liquid and semi-solid formulations have a higher risk of leaching metals (e.g. lead, arsenic) from containers, and it recommends performing studies to identify and measure elemental leachables for those dosage forms (). The guideline provides Permitted Daily Exposure (PDE) limits for many elements, which serve as safety criteria for any inorganic leachables. Another relevant ICH guideline is ICH M7 (Mutagenic Impurities), which, while focused on process-related impurities, also applies to leachables that are potentially DNA-reactive. If a leachable is a known or suspected mutagen/carcinogen, it should be controlled to very low levels (often below a Threshold of Toxicological Concern such as 1.5 µg/day or even 0.15 µg/day for certain routes) in line with ICH M7 risk assessment principles (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). It’s worth noting that ICH Q3A/Q3B (organic impurity guidelines) explicitly exclude extractables and leachables from their scope (), classifying E&L as contaminants rather than typical degradation or process impurities. This gap is being addressed by a proposed ICH Q3E guideline under development (an ICH Q3E concept paper was published in 2020) to harmonize E&L assessment globally (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L) ).
ICH 가이드라인 (International Council for Harmonisation, 국제 조화 위원회)
**ICH(국제 조화 위원회)**는 불순물 및 용출물(Leachables)과 관련된 여러 가이드라인을 제공하고 있습니다.
ICH Q3D (원소 불순물, Elemental Impurities)
→ 의약품 위험 평가 시 제조 장비 및 용기/폐쇄 시스템에서 금속 용출물(Metal Leachables)을 고려해야 함
→ 특히 액상(Liquid) 및 반고형(Semi-Solid) 제형은 용기에서 납(Lead), 비소(Arsenic) 등의 금속이 용출될 위험이 높음
→ 이에 따라 해당 제형에서 금속 용출물(Elemental Leachables)을 식별 및 측정하는 연구 수행을 권장
→ 가이드라인은 다양한 원소에 대한 허용 일일 노출량(Permitted Daily Exposure, PDE) 한계를 제공하며, 이는 무기 용출물(Inorganic Leachables)의 안전 기준으로 활용됨
ICH M7 (돌연변이 유발 불순물, Mutagenic Impurities)
→ 원래는 공정 관련 불순물(Process-Related Impurities)을 다루는 가이드라인이지만, 잠재적으로 DNA 반응성을 가지는 용출물(Leachables)에도 적용 가능
→ 만약 특정 용출물이 발암성(Carcinogenic) 또는 돌연변이 유발(Mutagenic) 가능성이 있는 것으로 확인될 경우, 매우 낮은 수준(Threshold of Toxicological Concern, TTC)으로 관리해야 함
- 예: 1.5 µg/day 이하, 특정 투여 경로에서는 0.15 µg/day 이하
→ ICH M7의 위험 평가 원칙에 따라 이러한 용출물의 독성학적 안전성을 보장해야 함
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
ICH Q3A / Q3B (유기 불순물, Organic Impurities)
→ 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)은 가이드라인의 적용 대상에서 명확히 제외됨
→ 즉, E&L은 일반적인 분해 산물(Degradation Products)이나 공정 불순물(Process Impurities)로 간주되지 않으며, 별도의 관리가 필요함
ICH Q3E (진행 중인 신규 가이드라인)
→ 현재 ICH Q3E 가이드라인이 개발 중이며, 글로벌 차원에서 E&L 평가를 표준화(Harmonization)하는 것을 목표
→ 2020년에 **ICH Q3E 개념 문서(Concept Paper)**가 발표됨
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
ISO Standards: For medical devices and combination products, the ISO 10993 series is the key reference. ISO 10993-18:2020 “Chemical characterization of materials” provides detailed methods for extractables and leachables testing on device materials (ISO 10993-18: Medical Device Extractables and Leachables Testing Lab). It advocates a systematic approach: identify and quantify chemical substances that can be extracted under worst-case solvent conditions, then assess which of those actually leach out under clinical use. ISO 10993-17 complements this by providing guidance on establishing allowable limits for leachable substances (often by calculating safe exposure doses). In practice, ISO 10993-18 suggests using a suite of analytical techniques (GC-MS, LC-MS, ICP, etc.) to screen for organics and inorganics, similar to pharma E&L methods, and sets an Analytical Evaluation Threshold concept (AET) for devices as well. Other ISO standards may apply in specific contexts – for example, ISO 18562 series for breathing gas pathways in respiratory devices (which require testing for volatile leachables and particulates in gases), or ISO standards for particular device types that mention chemical safety. Additionally, ISO 14971 (Risk Management) principles are applied: E&L results are used in risk assessments to ensure any chemical release does not pose unacceptable risk to patients.
ISO 표준 (ISO Standards)
의료기기(Medical Devices) 및 복합제제(Combination Products)와 관련하여, ISO 10993 시리즈가 핵심 참조 기준(Key Reference)으로 사용됩니다.
ISO 10993-18:2020 (재료의 화학적 특성 분석, Chemical Characterization of Materials)
- 의료기기 재료의 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables) 시험 방법을 상세히 규정
- 체계적인 접근법(Systematic Approach)을 제안:
- 최악의 용매 조건(Worst-Case Solvent Conditions)에서 추출 가능한 화학 물질을 식별 및 정량화
- 임상 사용 조건(Clinical Use)에서 실제로 용출되는 물질을 평가
- ISO 10993-17과 연계:
- ISO 10993-17은 용출물(Leachables)에 대한 허용 한계(Allowable Limits) 설정 지침을 제공
- → 일반적으로 안전한 노출량(Safe Exposure Dose) 계산을 통해 허용치를 결정
ISO 10993-18에서 권장하는 분석 기법
- GC-MS (Gas Chromatography-Mass Spectrometry): 휘발성 및 반휘발성 유기화합물 분석
- LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry): 비휘발성 및 극성 유기화합물 분석
- ICP (Inductively Coupled Plasma): 무기물 및 금속 용출 분석
이는 제약 산업에서 수행되는 E&L 연구 방법과 유사하며, 의료기기에서도 Analytical Evaluation Threshold (AET, 분석 평가 기준)를 설정하는 개념이 적용됨.
기타 관련 ISO 표준
- ISO 18562 시리즈 (호흡기 의료기기 평가, Breathing Gas Pathways in Respiratory Devices)
- 호흡기 기기의 가스 내 휘발성 용출물(Volatile Leachables) 및 미립자(Particulates) 시험 필수
- ISO 개별 의료기기 유형별 화학 안전성 관련 표준
- 특정 의료기기 유형에서 화학적 안전성을 평가하는 ISO 표준이 추가 적용될 수 있음
- ISO 14971 (위험 관리, Risk Management)
- E&L 연구 결과를 의료기기 위험 평가(Risk Assessment)에 적용하여, 화학 물질 방출이 환자에게 허용할 수 없는(Unacceptable) 위험을 초래하지 않도록 관리
ISO 10993 및 관련 표준들은 의료기기 및 복합제제의 E&L 평가를 위한 국제적 기준을 형성하며, 환자 안전을 최우선으로 고려한 평가 및 위험 관리 원칙을 반영하고 있습니다.
Industry Best Practices: Beyond official regulations, industry consortia have published best-practice recommendations for E&L. The Product Quality Research Institute (PQRI) has issued influential recommendations for safety thresholds. In 2006 PQRI proposed an Analytical Evaluation Threshold (AET) and Safety Concern Threshold (SCT) for OINDP (inhalation drugs), which introduced the concept of not needing to identify leachables below a certain safety cutoff (SCT ~0.15 µg/day for inhalation) and setting identification/qualification thresholds for higher amounts. These PQRI OINDP thresholds (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) have been broadly accepted and later adapted to other product types (PQRI published similar best practices for parenteral and ophthalmic products in 2021 (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). Professional organizations like the PDA (Parenteral Drug Association) have technical reports on E&L testing, and groups like BioPhorum (BPOG) have defined standardized extractables testing protocols for single-use systems. While not legally binding, such publications often guide industry in designing E&L studies that will satisfy regulators. For example, it’s now generally expected to use at least two or three different solvents spanning the polarity range, and to employ multiple analytical techniques (GC-MS, LC-UV/MS, ICP-MS) to capture a broad spectrum of extractables (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). The overarching international trend is toward a risk-based, harmonized approach: identify potential leachables through exhaustive extraction, set data-driven thresholds for concern, and ensure patient exposure to leachables remains below levels of toxicological risk.
업계 모범 사례 (Industry Best Practices)
공식적인 규제 기준 외에도, **업계 컨소시엄(Industry Consortia)**은 E&L(추출물 및 용출물) 연구에 대한 모범 사례(Best Practices) 권장사항을 발표해 왔습니다.
PQRI (Product Quality Research Institute, 제품 품질 연구소) 가이드라인
- PQRI는 안전 기준(Safety Thresholds)에 대한 영향력 있는 권장안을 발표
- 2006년 PQRI에서 흡입제(OINDP, Orally Inhaled and Nasal Drug Products)에 대한 분석 평가 기준(AET, Analytical Evaluation Threshold) 및 안전 우려 기준(SCT, Safety Concern Threshold)을 제안
- SCT = 약 0.15 µg/day (흡입제의 경우)
- → 이 기준 이하의 용출물은 식별할 필요 없음
- 더 높은 용출물의 경우, 식별 및 적격성 평가(Identification/Qualification Thresholds) 설정 필요
- 이러한 PQRI 기준은 업계 전반에서 폭넓게 수용되었으며, 이후 주사제(Parenteral) 및 안과용 제품(Ophthalmic Products)에도 적용
- 2021년 PQRI는 주사제 및 안과용 제품에 대한 유사한 모범 사례(Best Practices)를 발표
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
기타 주요 업계 단체 및 가이드라인
- PDA (Parenteral Drug Association, 주사제 협회)
- E&L 연구에 대한 기술 보고서(Technical Reports) 발표
- BioPhorum (BPOG, 생명공학 협의체)
- 일회용 시스템(Single-Use Systems, SUS)에서의 표준화된 추출물 테스트 프로토콜 개발
E&L 연구 설계 시 업계 기대 사항
이러한 가이드라인들은 법적으로 강제되지 않지만, 업계에서는 규제 기관을 만족시키기 위해 다음과 같은 접근법을 일반적으로 따르고 있음
- 극성 범위를 아우르는 최소 2~3가지 이상의 서로 다른 용매(Solvent) 사용
- GC-MS, LC-UV/MS, ICP-MS 등 여러 분석 기술 적용 → 넓은 범위의 추출물 검출 가능
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
국제적 E&L 연구 경향
- 위험 기반(Risk-Based), 조화된 접근법(Harmonized Approach) 지향
- 철저한 추출(Exhaustive Extraction)을 통해 잠재적 용출물(Leachables) 식별
- 데이터 기반 안전 기준 설정(Data-Driven Thresholds for Concern)
- 환자 노출 수준이 독성학적 위험 기준(Toxicological Risk) 이하임을 보장
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
이러한 업계 모범 사례는 규제 기관(FDA, EMA 등)의 요구사항을 충족하는 연구 설계를 지원하며, 글로벌 표준화(Global Standardization)로 나아가고 있습니다.
2. Methodologies and Analytical Techniques for E&L Studies
Standard E&L Study Approach: Extractables and leachables studies generally proceed in two phases – a controlled extractables study followed by a leachables study – with study design tailored to the product and materials:
2. E&L 연구 방법론 및 분석 기술
표준 E&L 연구 접근법
추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables) 연구는 일반적으로 두 단계로 진행됩니다.
- 추출물 연구(Controlled Extractables Study)
- 용출물 연구(Leachables Study)
연구 설계는 제품 및 재료(Materials)의 특성에 맞춰 조정됩니다.
[1]
Extractables Studies (Worst-Case Extraction): The purpose is to force out as many chemical entities as possible from the material or component of interest. This involves exposing the material to aggressive conditions such as strong solvents, elevated temperatures, and extended contact times. Multiple solvents of varying polarity and solvent strength are used to simulate different types of drug formulations (e.g. water or saline for polar/hydrophilic extractables, alcohol or isopropanol for medium polarity, hexane or other non-polar solvent for hydrophobic extractables) (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). The material may be cut into small pieces to increase surface area and extracted by techniques like refluxing, Soxhlet extraction, sonication, or accelerated solvent extraction. The extraction conditions are often exaggerated compared to normal use (e.g. 50°C or 70°C for 24–72 hours) to maximize yield of potential leachables (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). The resulting extracts are then analyzed to profile the **“extractables” – all detectable compounds that can leach out under these stress conditions.
추출물 연구 (Extractables Studies - 최악 조건 추출, Worst-Case Extraction)
목적: - 관심 있는 재료(Material) 또는 구성 요소(Component)에서 가능한 한 많은 화학 물질을 강제적으로 방출시키는 것
- 이 과정에서 강력한 용매(Strong Solvents), 높은 온도(Elevated Temperatures), 장시간 접촉(Extended Contact Times) 등의 가혹한 조건(Aggressive Conditions)에 노출
-
- 용매 선택 (Solvent Selection)
다양한 극성(Polarity) 및 용매 강도(Solvent Strength)를 가진 다중 용매(Multiple Solvents) 사용 -
- 극성(POLAR) 용매: 물(Water) 또는 생리식염수(Saline) → 친수성 추출물(Hydrophilic Extractables) 검출
- 중간 극성(SEMI-POLAR) 용매: 알코올(Alcohol) 또는 이소프로판올(Isopropanol) → 중간 극성 물질 검출
- 비극성(NON-POLAR) 용매: 헥산(Hexane) → 소수성 추출물(Hydrophobic Extractables) 검출
-
- (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
추출 방법 (Extraction Techniques) -
- 소재를 작은 조각으로 절단하여 표면적 증가
- 다양한 추출 기술 적용
- 리플럭스(Refluxing)
- Soxhlet 추출(Soxhlet Extraction)
- 초음파 추출(Sonication)
- 가속 용매 추출(Accelerated Solvent Extraction, ASE)
-
-
- 추출 조건 (Extraction Conditions)
- 일반적인 사용 조건보다 강화된 시험 환경 적용
-
- 예: 50°C or 70°C for 24~72시간 동안 추출
- 목표: 잠재적인 용출물(Leachables) 방출량을 극대화
-
- (Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
결과 분석 (Extract Analysis)- 결과적으로 생성된 추출액을 분석하여 "추출물(Extractables)" 프로파일링 수행
- → 이는 최악의 조건에서 검출 가능한 모든 용출 가능성 물질을 포함
- (Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
- A well-designed extractables study uses multiple analytical methods in parallel to ensure a comprehensive screen. For example, one set of aliquots might be analyzed by GC-MS (for volatile/semi-volatile organics), another by LC-MS or LC-UV (for non-volatile or polar organics), and another by ICP-MS or ICP-OES (for metals and inorganic elements) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). This broad coverage is important because no single analytical technique can detect all possible extractables (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). The extractables data is used to compile a list of compounds with their estimated concentrations (often using surrogate standards for semi-quantitation). Any compound above the predetermined analytical threshold (AET) is flagged for identification and toxicological assessment.
잘 설계된 추출물 연구 (Well-Designed Extractables Study)
효과적인 **추출물 연구(Extractables Study)**는 다양한 분석 기법을 병행 사용하여 **포괄적인 검출(Comprehensive Screening)**을 보장해야 합니다.
병행 사용되는 주요 분석 기법
각 추출액(Aliquots)을 다양한 분석 기술로 분석하여 광범위한 화합물 검출 수행
- GC-MS (Gas Chromatography-Mass Spectrometry)
- 휘발성(Volatile) 및 반휘발성(Semi-Volatile) 유기 화합물 분석
- LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) 또는 LC-UV (Liquid Chromatography-Ultraviolet Detection)
- 비휘발성(Non-Volatile) 또는 극성(Polar) 유기 화합물 분석
- ICP-MS (Inductively Coupled Plasma-Mass Spectrometry) 또는 ICP-OES (Inductively Coupled Plasma-Optical Emission Spectroscopy)
- 금속 및 무기 원소 분석 (Metals and Inorganic Elements Detection)
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
다중 분석 기법 적용의 중요성
- 단일 분석 기술로 모든 추출물을 검출하는 것은 불가능
- 각 기법이 특정 화합물 그룹에 최적화되어 있으므로, 병행 사용이 필수적
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
추출물 데이터 활용 (Extractables Data Utilization)
- 분석된 추출물 데이터를 바탕으로 화합물 리스트(compound list) 및 예상 농도(Estimated Concentrations) 작성
- 종종 **대체 표준(Surrogate Standards)**을 사용하여 반정량 분석 수행
- 사전 정의된 분석 평가 기준(AET, Analytical Evaluation Threshold)을 초과하는 모든 화합물은
- 식별(Identification) 및 독성학적 평가(Toxicological Assessment) 대상으로 지정
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
[2]
Leachables Studies (Simulation of Actual Use): In the leachables phase, the focus is on what actually migrates into the drug product (or patient) under real-world conditions. Typically, the drug product is packaged in its container closure system and put on stability (e.g. stored at recommended storage conditions and sometimes accelerated conditions). At appropriate time points (e.g. end of shelf life, and intermediate checkpoints), samples of the product are analyzed for leachables. The analytical methods are informed by the extractables profile – i.e., targeted assays are developed for the compounds likely to appear, and untargeted screening is also performed to catch any unexpected leachables. For high-risk products (like inhalation aerosols or injectables), leachables studies may be extensive, including testing of drug product after accelerated aging, and sometimes analyzing doses delivered through device components (e.g. an inhaler’s aerosol spray) to see if any leachables come from device materials. Leachables studies strive to mimic normal usage (e.g. using intact components, typical storage, and use conditions) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing), as opposed to the exaggerated conditions of extractables studies.
용출물 연구 (Leachables Studies - 실제 사용 조건 시뮬레이션, Simulation of Actual Use)
용출물 연구(Leachables Studies)에서는 실제 사용 조건(Real-World Conditions)에서 의약품(또는 환자)으로 용출되는 화합물에 초점을 맞춤
연구 수행 방법
의약품을 해당 용기 폐쇄 시스템(Container Closure System, CCS)에 포장 - 안정성 시험(Stability Testing) 진행
- 권장 보관 조건(Recommended Storage Conditions) 또는 가속 조건(Accelerated Conditions)에서 보관
- 적절한 시점에서 샘플 분석 (예: 유효기간 종료 시점, 중간 검사 시점 등)
- 추출물 연구(Extractables Study)에서 도출된 데이터를 기반으로 분석 기법 결정
- 타겟 분석(Targeted Assays): 예상 용출물 분석
- 비타겟 분석(Untargeted Screening): 예기치 않은 용출물 검출
-
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
고위험 제품(High-Risk Products)에 대한 추가 연구
- 흡입제(Inhalation Aerosols) 및 주사제(Injectables) 등 고위험 제품은 보다 광범위한 용출물 연구 필요
- 가속 노화(Accelerated Aging) 후 제품 테스트 수행
- 의료기기 구성 요소(Device Components)에서 용출 가능성이 있는 화합물 평가
- 예: 흡입기(Inhaler)의 에어로졸 스프레이에서 용출물 검출 여부 분석
-
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
연구 설계 원칙
- 용출물 연구는 "실제 사용 환경"을 최대한 모방
- 예: 제품의 온전한 상태(Intact Components), 일반적인 보관(Storage) 및 사용 조건(Use Conditions) 유지
- 이는 추출물 연구(Extractables Studies)에서 사용된 "가혹 조건(Exaggerated Conditions)"과 차별화됨
-
-
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
- Study Design Considerations: When designing E&L studies, several factors are considered:
- Worst-Case Conditions: Conditions are chosen to maximize potential leaching (high temperature, long contact, aggressive solvents), within reason. However, the integrity of the test article should not be completely destroyed (e.g. avoid solvent so harsh it chemically degrades the material, which could produce artifacts (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)).
- Solvent Selection: The extractants should reflect the range of polarity of the actual product. Often “like dissolves like” – a non-polar drug formulation could pull out non-polar additives, while an aqueous formulation might extract polar species. If the drug product itself is a strong solvent (e.g. a lipophilic injectable oil), it can be used as one of the extracting media (Guidance on Container Closures). Otherwise, common solvents are used to simulate the product’s extraction power.
- Pooling and Bracketing: If there are many similar components, a worst-case component or a pooled sample might be tested to represent a family of materials (to reduce redundant tests). This is done carefully to ensure it truly covers the worst case.
- Analytical Evaluation Threshold (AET): Before starting, a threshold is set to define which levels of extractables/leachables require identification. The AET is often back-calculated from a safety threshold (such as a Toxicological Concern Threshold). For instance, if a daily dose of the drug is X mL, and toxicologists say 1.5 µg/day is an acceptable intake for an unknown, the AET in µg/mL can be determined. Any compound above the AET in the extract must be identified and assessed. This ensures the study’s sensitivity is adequate for safety – compounds below the AET are considered negligible risk and may not need exhaustive identification (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)
- Controls and Blanks: E&L studies include controls (e.g. solvent blanks, extraction of a reference material) to distinguish actual leachables from lab contaminants or background. This helps avoid false positives.
- Replication: Often extractions are done in duplicate or triplicate to ensure reproducibility and to have sufficient sample for various analyses.
연구 설계 고려 사항 (Study Design Considerations)
E&L(추출물 및 용출물) 연구를 설계할 때 여러 요소를 고려해야 합니다.
1. 최악의 조건 (Worst-Case Conditions)
- 최대한 많은 용출물(Leachables)이 방출될 수 있도록 높은 온도(High Temperature), 장시간 접촉(Long Contact), 강한 용매(Aggressive Solvents) 사용
- 단, 시험 대상(Test Article)의 물리적 무결성(Integrity)이 완전히 파괴되지 않도록 조절
- 예: 너무 강한 용매를 사용하면 재료가 화학적으로 분해될 수 있으며, 이로 인해 인위적인 분석 아티팩트(Artifacts)가 생성될 가능성이 있음
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
2. 용매 선택 (Solvent Selection)
- 실제 제품의 극성 범위를 반영하는 추출 용매 선택
- “유사한 성질끼리 용해된다 (Like Dissolves Like)” 원칙 적용
- 비극성(Non-Polar) 약물 → 비극성 첨가제 용출 가능성 높음
- 수성(Aqueous) 제형 → 극성(POLAR) 물질을 용출할 가능성 높음
- 의약품 자체가 강한 용매 성질을 가지는 경우 (예: 지용성 주사제, Lipophilic Injectable Oil), 이를 하나의 추출 매체로 활용 가능
- 그 외의 경우, 제품의 추출 능력을 모사하는 일반적인 용매(Common Solvents)를 사용
(Guidance on Container Closures)
3. 샘플 통합 및 브래킷팅 (Pooling and Bracketing)
- 유사한 구성 요소(Component)가 많은 경우, 최악의 사례(Worst-Case Component) 또는 통합 샘플(Pooled Sample)을 사용하여 테스트 가능
- 중복 테스트(Redundant Testing) 최소화하면서도, 최악의 경우를 충분히 반영하는 것이 중요
4. 분석 평가 기준 (Analytical Evaluation Threshold, AET)
- 연구 시작 전, 특정 용출물 수준에서 식별이 필요한지를 결정하는 임계값(Threshold) 설정
- 일반적으로 독성학적 우려 기준(Toxicological Concern Threshold, TTC) 등을 기반으로 역산(Back-Calculation)하여 결정
- 예:
- 의약품 1일 복용량이 X mL이고, 독성학적 허용량이 1.5 µg/day라면
- µg/mL 단위로 AET를 설정하여, 이 기준을 초과하는 모든 화합물을 식별 및 평가
- AET 이하의 화합물은 무시할 수 있는 수준(Negligible Risk)으로 간주되어 추가 평가가 필요하지 않을 수도 있음
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
5. 대조군 및 공백 실험 (Controls and Blanks)
- 실제 용출물과 실험실 오염(Laboratory Contaminants) 또는 배경 물질(Background) 구분을 위해 대조군 포함
- 예: 용매 공백(Solvent Blanks), 기준 재료의 추출(Extraction of a Reference Material)
- 이를 통해 잘못된 양성 결과(False Positives) 방지
6. 반복 실험 (Replication)
- 추출 시험은 일반적으로 중복(Duplicate) 또는 삼중(Triplicate)으로 수행
- 재현성(Reproducibility) 검증 및 충분한 샘플 확보를 위해 필수적
이러한 설계 고려 사항을 통해 E&L 연구의 과학적 타당성을 확보하고, 용출물의 안전성을 신뢰할 수 있는 방식으로 평가할 수 있습니다.
Toxicological Risk Assessment: A crucial aspect of E&L methodology is interpreting the data in terms of safety. After identifying extractables and leachables, toxicologists review each detected compound’s safety profile. Many regulatory guidances reference the Threshold of Toxicological Concern (TTC) concept – for example, a daily intake below 1.5 µg/day for a non-carcinogenic impurity, or 0.15 µg/day for a potential genotoxic impurity, is considered extremely low risk (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). If leachables are below such thresholds, they might be deemed acceptable without further qualification. For higher levels, a compound-specific risk assessment is done: comparing exposure dose to known acceptable intake (from toxicity studies or published safety data) to decide if the leachable level is safe or if risk mitigation is needed. This risk assessment is documented and submitted to regulators as part of the E&L report.
독성학적 위험 평가 (Toxicological Risk Assessment)
E&L(추출물 및 용출물) 연구의 핵심 요소 중 하나는 안전성(Safety) 관점에서 데이터를 해석하는 것입니다.
1. 검출된 물질의 안전성 검토 (Safety Review of Identified Extractables and Leachables)
- 추출물 및 용출물이 확인된 후, 독성학자(Toxicologists)는 각 화합물의 안전성 프로파일(Safety Profile)을 검토
- 규제 기관(예: FDA, EMA)의 여러 가이드라인에서는 "독성학적 우려 기준(TTC, Threshold of Toxicological Concern)" 개념을 참조
- 예:
- 비발암성 불순물(Non-Carcinogenic Impurity) → 1.5 µg/day 이하는 극히 낮은 위험으로 간주
- 잠재적 유전독성 불순물(Potential Genotoxic Impurity) → 0.15 µg/day 이하는 허용 가능 수준
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
2. 용출물(Leachables) 농도와 독성 기준 비교
- 검출된 용출물이 TTC 기준 이하라면, 추가적인 평가 없이 허용 가능(Acceptable)할 수 있음
- 만약 검출 수준이 TTC 기준을 초과할 경우, 개별 화합물에 대한 추가적인 위험 평가 수행 필요
- 노출 용량(Exposure Dose)과 허용 일일 섭취량(Acceptable Daily Intake, ADI) 비교
- 기존 독성 연구(Toxicity Studies) 또는 공인 안전 데이터(Published Safety Data) 활용
- → 이를 통해 해당 용출물이 안전한지 또는 위험 완화 조치(Risk Mitigation)가 필요한지를 결정
3. 규제 제출 및 문서화 (Regulatory Submission and Documentation)
- 독성학적 위험 평가(Toxicological Risk Assessment) 결과는 문서화되어 규제 기관에 제출
- E&L 보고서(E&L Report) 내 포함되어, 용출물의 안전성 및 규제 적합성을 입증하는 근거로 사용
결론
E&L 연구에서 독성학적 위험 평가는 환자 안전을 보장하는 핵심 과정이며, 검출된 화합물이 독성 기준을 초과할 경우 반드시 개별 위험 평가 및 규제 보고가 필요합니다.
Common Analytical Techniques: E&L studies rely on a range of analytical chemistry techniques, each targeting different classes of compounds. Key techniques include:
공통 분석 기법 (Common Analytical Techniques)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 다양한 화합물 그룹을 타겟으로 하는 여러 분석 화학 기술에 의존합니다.
Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS): GC-MS is the workhorse for volatile and semi-volatile organic extractables. By using headspace GC-MS (HS-GC/MS), one can detect volatile organic compounds (VOCs) such as residual solvents or monomers (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). Direct-injection GC-MS (or GC-MS after suitable sample prep) is used for semi-volatile compounds, like many plasticizers, antioxidants, or other medium-weight organics. GC separates components based on volatility and polarity, and the mass spectrometer provides structural information (through fragmentation patterns) that helps in identifying unknowns. Libraries (such as NIST GC-MS library) are often used to match spectra of common additives (Identification of Unknown Extractables and Leachables Using Mass ...). GC-MS is very sensitive (can detect low ng levels) for compounds that are amenable to gas phase. If a target leachable is known (e.g. a specific solvent or impurity), GC with a suitable detector (FID, ECD, MS) can be calibrated to quantify it accurately. Note: Some high-boiling extractables may require derivatization or specialized GC techniques if they are not naturally volatile.
1. 가스크로마토그래피-질량분석기 (GC-MS, Gas Chromatography-Mass Spectrometry)
GC-MS는 휘발성(Volatile) 및 반휘발성(Semi-Volatile) 유기 추출물(Extractables)을 분석하는 핵심 기법입니다.
(1) 주요 활용 방식
- 헤드스페이스 GC-MS (HS-GC/MS) → 휘발성 유기 화합물(VOCs) 검출
- 잔류 용매(Residual Solvents)
- 단량체(Monomers)
- 기타 휘발성 불순물
- 직접 주입 GC-MS (Direct-Injection GC-MS) → 반휘발성 화합물 검출
- 가소제(Plasticizers)
- 항산화제(Antioxidants)
- 기타 중간 분자량 유기 화합물
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
(2) 작동 원리 및 특징
- GC(가스크로마토그래피):
- 화합물을 **휘발성(Volatility)과 극성(Polarity)**에 따라 분리
- MS(질량분석기):
- 파편화 패턴(Fragmentation Patterns)을 분석하여 구조 정보를 제공 → 미지 화합물(Unknowns) 식별 가능
- 라이브러리 검색 기능:
- NIST GC-MS 라이브러리와 같은 데이터베이스를 활용하여 일반적인 첨가제(Additives) 및 불순물의 스펙트럼과 비교하여 동정(Identification) 가능
(Identification of Unknown Extractables and Leachables Using Mass ...)
(3) 감도 및 정량 분석
- GC-MS는 매우 높은 감도(Ng 수준까지 검출 가능)로 휘발성 물질을 탐지 가능
- 특정 용출물(Leachable)이 이미 알려진 경우, GC와 적절한 검출기(FID, ECD, MS)를 조합하여 정량 분석(Quantification) 가능
(4) 추가 고려 사항
- 비휘발성 추출물(High-Boiling Extractables)의 경우:
- 유도체화(Derivatization) 또는 특수 GC 기법이 필요할 수 있음
- 예: 천연적으로 휘발성이 낮은 고분자 첨가제 분석 시
GC-MS는 휘발성 및 반휘발성 용출물 연구에서 가장 중요한 분석 기술 중 하나로, 복합적인 스펙트럼 해석을 통해 용출물의 동정 및 정량이 가능합니다.
[QBD 참고의견 : 아래 LC 관련 부분은 오류가 많아서 일부만 한글로 번역했습니다. ]
High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) / Ultra-High Performance LC: Liquid chromatography is indispensable for non-volatile and polar extractables that GC cannot handle. HPLC can separate complex mixtures of additives, oligomers, or degradation products regardless of volatility (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). Detection for HPLC can be done with Mass Spectrometry (LC-MS) for identification, or with ultraviolet detectors (HPLC-UV/DAD) for quantification of UV-absorbing compounds, or other detectors (e.g. fluorescence or evaporative light-scattering for non-UV compounds). Typically, LC-MS/MS (tandem MS) is used for sensitive and selective quantification of known leachables, while LC-QToF or Orbitrap (high-resolution MS) is used for non-targeted screening to determine the exact mass and formula of unknown extractables (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)) (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). No single detector can see every molecule, so often a combination (UV + MS) is employed (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). For leachables in drug products, validated HPLC methods (per ICH Q2 guidance) are usually required to monitor any critical leachable impurity with precision and accuracy (Recommendations for Extractables and Leachables Testing).
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)
액체 크로마토그래피(LC)는 비휘발성(Non-Volatile) 및 극성(Polar) 추출물(Extractables) 분석에서 필수적인 기법으로, GC가 다룰 수 없는 화합물 검출에 사용됩니다.
1. 주요 적용 분야
- 휘발성이 낮거나 복잡한 혼합물 분석
- 첨가제(Additives)
- 올리고머(Oligomers)
- 분해 생성물(Degradation Products)
- GC-MS로 검출이 어려운 극성 화합물 분석
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 검출 방법별 적용
① 질량분석기(LC-MS) → 동정(Identification) 목적
- 미지 용출물(Unknown Leachables) 동정
- 고감도, 고선택성 분석 가능
- LC-MS/MS (Tandem MS):
- 타겟 용출물(Targeted Leachables)의 정량 분석(Quantification)에 사용
- LC-QToF 또는 Orbitrap (고해상도 질량 분석, High-Resolution MS):
- 비타겟 스크리닝(Non-Targeted Screening) → 정확한 질량 및 화학식(Mass and Formula) 결정
Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) and ICP-OES: These techniques are used for inorganic extractables (metals and elemental impurities). In ICP-MS, the sample (typically an acid extract or the drug product solution) is introduced into a plasma that atomizes and ionizes elements; the mass spectrometer then detects elements by their mass/charge. ICP-MS is extremely sensitive, capable of ppb-level detection for toxic metals like lead, arsenic, mercury, etc. ICP-OES (Optical Emission Spectroscopy) is an alternative where the plasma’s emitted light spectra indicates element concentrations – it’s useful for higher level analysis or when MS detection might be interfered. Regulators expect that E&L studies include an elemental analysis to ensure compliance with limits (per ICH Q3D and USP <232>/<233> elemental impurities standards). For example, ICP can reveal if trace amounts of catalysts (like platinum, tin), processing aids, or heavy metals leach out of a device or container. If a packaging system is glass, ICP analysis might check for glass elements (e.g. aluminum, boron, sodium) leaching into product, especially under low pH or certain formulations. As best practice, a broad elemental screening by ICP-MS is done on extractables samples to identify any unexpected metals, followed by targeted quantification of those above the threshold.
유도결합 플라스마 질량분석법(ICP-MS) 및 유도결합 플라스마 광방출분광법(ICP-OES)
ICP-MS(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) 및 ICP-OES(Optical Emission Spectroscopy)는 무기 추출물(Inorganic Extractables) 및 원소 불순물(Elemental Impurities) 분석에 사용되는 핵심 기술입니다.
1. ICP-MS (유도결합 플라스마 질량분석법)
- 샘플(일반적으로 산 추출물(Acid Extract) 또는 의약품 용액)을 플라스마(Plasma)에 주입
- 플라스마에서 원소가 원자화(Atomization) 및 이온화(Ionization)됨
- **질량 분석기(Mass Spectrometer)**가 원소를 **질량/전하비(Mass/Charge, m/z)**에 따라 검출
- 극도로 높은 감도 (ppb 수준까지 검출 가능)
- 납(Lead), 비소(Arsenic), 수은(Mercury) 등 독성 금속 검출에 유용
2. ICP-OES (유도결합 플라스마 광방출분광법)
- ICP-MS의 대안으로 사용되는 분석 기술
- 플라스마에서 방출되는 빛(Emission Spectra)을 분석하여 원소 농도 결정
- 고농도 원소 분석에 유용하거나, MS 검출이 간섭받을 가능성이 있는 경우 활용
3. 규제 요구사항 및 ICP 분석의 필요성
- E&L 연구에서 원소 분석 포함 필수 → ICH Q3D 및 USP <232>/<233> 기준 준수 필요
- 예: ICP를 통해 다음과 같은 원소 검출 가능
- 촉매(Catalysts): 백금(Platinum), 주석(Tin) 등
- 공정 보조제(Processing Aids): 금속 불순물
- 중금속(Heavy Metals): 독성 위험 평가
4. 유리 포장 시스템에서의 ICP 분석
- 유리 용기(Glass Packaging System) 사용 시, ICP 분석을 통해 특정 원소가 제품으로 용출되는지 평가 가능
- 예: 알루미늄(Aluminum), 붕소(Boron), 나트륨(Sodium) 등
- 특히 낮은 pH 조건이나 특정 제형에서 용출 위험 증가 가능
5. 최적의 ICP 활용 방법 (Best Practices)
- 먼저 ICP-MS를 활용하여 광범위한 원소 스크리닝 수행(Broad Elemental Screening)
- 이후, 사전 정의된 기준(AET, 허용 기준치) 초과 원소에 대해 정밀 정량 분석(Targeted Quantification) 수행
결론
ICP-MS 및 ICP-OES는 무기 원소 분석에서 필수적인 기법으로, 독성 금속 및 원소 불순물을 정확하게 검출하여 E&L 연구의 규제 요구사항을 충족하는 데 기여합니다.
Analytical Method Validation: After selecting the techniques, methods for leachables need to be validated to regulatory standards (especially if the data will be used for release or stability specifications). According to ICH Q2 and USP <1225>, validation involves evaluating specificity, sensitivity (LOD/LOQ), linearity, accuracy, precision, etc., for each analyte of interest. Typically:
- Extractables screening methods (the initial discovery-phase methods) are not fully validated since they are investigative. However, they should be suitably qualified(Semi-quantification), meaning the laboratory demonstrates that these methods can detect a representative spectrum of compounds at the AET level. For example, spiking experiments may be done to show that an unknown compound at the threshold level would be detected.
- Leachables methods (targeted assays for known leachables in the drug product) must be validated if they will be part of the product’s quality control or stability program (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). This ensures the quantitation of the leachable is reliable. Often, a generic HPLC-UV or GC-MS screening method is validated to at least detect any leachable above the threshold (this can be challenging if the leachables are unknown)
- During validation, challenges like interference from the drug product matrix are addressed. For instance, a drug’s active ingredient should not mask a leachable peak. This might involve placebo studies or adjusting the method (different column or detection technique) to resolve critical analytes.
분석법 검증 (Analytical Method Validation)
용출물(Leachables) 분석 방법은 규제 기준(특히 방출 시험(Release Testing) 또는 안정성 시험(Stability Testing)에 사용될 경우)에 따라 검증(Validation)되어야 합니다.
1. 검증 기준 (Regulatory Standards)
- ICH Q2 및 USP <1225> 가이드라인을 기반으로 분석법 검증 수행
- 검증 항목:
- 특이성(Specificity)
- 민감도(Sensitivity, LOD/LOQ)
- 선형성(Linearity)
- 정확도(Accuracy)
- 정밀도(Precision)
- 기타 분석 성능 특성
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 추출물(Extractables) 분석법과 용출물(Leachables) 분석법의 검증 차이점
① 추출물 분석법 (Extractables Screening) → 초기 탐색 단계, 완전한 검증 필요 없음
- 탐색적(Investigative) 연구이므로 완전 검증(Fully Validated) 필요 없음
- 대신 "적절한 방법 적격성 평가(Suitably Qualified : Semi-quantification)" 수행
- 실험실에서 대표적인 화합물을 AET(분석 평가 기준) 수준에서 검출할 수 있음을 입증해야 함
- 예: 스파이킹 실험(Spiking Experiments) 수행 → 특정 농도의 미지 화합물이 검출 가능함을 시뮬레이션
② 용출물 분석법 (Leachables Assays) → 품질 관리(QC) 또는 안정성 프로그램에 포함될 경우, 필수 검증 대상
- 제품의 품질 관리(Quality Control) 또는 안정성(Stability) 평가에 사용될 경우, 필수적으로 검증(Validated) 수행
- 정량 결과의 신뢰성 보장 필수 → 검증된 GC-MS 또는 HPLC-UV 방법 적용
- 일반적인 HPLC-UV 또는 GC-MS 방법을 검증하여, AET 이상 용출물을 검출 가능하도록 설정
- 용출물이 미지(Unknown)일 경우, 검증이 어려움
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
3. 검증 중 해결해야 할 주요 문제
- 의약품 매트릭스(Drug Product Matrix)의 간섭(Interference) 해결
- 활성 성분(Active Ingredient)이 용출물 피크를 마스킹하면 안 됨
- 플레이스보 연구(Placebo Studies) 수행하여 영향 확인
- 칼럼(Column) 또는 검출기(Detection Technique) 변경하여 핵심 분석물 분리 가능하도록 조정
결론
✅ 추출물 분석법(Extractables Methods)은 완전 검증 필요 없음 → 실험실 적격성 평가(Suitably Qualified: Semi-quantification) 수행
✅ 용출물 분석법(Leachables Methods)은 품질 관리 및 안정성 연구에 사용될 경우 필수 검증(Validated) 필요
✅ 검증 과정에서 약물 성분 간섭 문제 해결 필수 → 플레이스보 연구 및 분석 조건 최적화 필요
Data Interpretation and Reporting: The outcome of E&L studies is a report listing identified extractables and leachables, their concentrations, and safety evaluations. Compounds are typically classified as below AET (no further action), above AET but below safety threshold (identified and shown safe), or above safety limits (which may require product/process changes or additional controls). Regulators expect a clear narrative linking the materials used, the tests performed, and the conclusion that the product is not adversely affected by leachables. This includes justifications for why certain components did not need testing (risk rationale) and how the analytical coverage was sufficient. The report will cite compliance with the aforementioned guidelines (FDA, EMA, USP, ICH, ISO) and demonstrate adherence to “science-based and risk-based” principles in controlling extractables and leachables.
데이터 해석 및 보고 (Data Interpretation and Reporting)
E&L 연구의 최종 결과는 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)의 목록, 해당 농도(Concentration), 안전성 평가(Safety Evaluation)가 포함된 보고서(Report)로 정리됩니다.
1. 결과 분류 (Classification of Findings)
보고서에서는 검출된 화합물을 AET(분석 평가 기준) 및 안전 기준(Safety Threshold)에 따라 분류합니다.
분류(Category)설명(Description)후속 조치(Follow-Up Action)
|
AET 이하 (Below AET) | 검출 농도가 AET 미만 | 추가 평가 필요 없음 |
AET 초과, 하지만 안전 기준 이하 (Above AET but Below Safety Threshold) | 용출물이 AET 초과하지만, 안전 허용 범위 내에 있음 | 화합물 확인 및 안전성 입증 |
안전 기준 초과 (Above Safety Limits) | 용출물이 허용 가능한 안전 기준을 초과 | 제품 또는 공정 변경 필요 가능 |
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
2. 보고서 구성 (Report Structure)
규제 기관(FDA, EMA 등)은 용출물이 제품에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 명확한 설명(Narrative)을 요구합니다.
보고서에는 다음 내용이 포함됩니다.
✅ 1) 연구 수행 배경 및 목적
- 사용된 재료(Materials) 및 관련 제품 설명
- 연구 설계(Study Design) 및 수행된 분석 방법
✅ 2) 테스트 수행 내역 및 결과
- 수행된 시험(Test Performed) 및 분석 방법 설명
- 검출된 화합물 목록 및 정량적 결과 제공
✅ 3) 데이터 해석 및 위험 평가
- 검출된 물질이 제품 안전성에 미치는 영향 분석
- 어떤 성분이 추가 테스트 대상에서 제외되었는지, 그 이유 설명(Risk Rationale)
- 분석 기법이 충분히 포괄적인지 입증 (Analytical Coverage Justification)
✅ 4) 규제 준수 및 결론
- FDA, EMA, USP, ICH, ISO 등 규제 지침과의 일치성 입증
- "과학 기반(Science-Based) 및 위험 기반(Risk-Based) 원칙"을 적용하여 E&L을 관리했음을 강조
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
3. 규제 기관 기대 사항 (Regulatory Expectations)
- 모든 테스트 결과가 명확한 서술(Narrative)과 연결되어야 함
- 제품 및 제조 공정의 적절한 통제(Control)와 안전성 보장을 입증해야 함
- 불필요한 연구 생략에 대한 정당성(Risk Justification) 제공 필요
결론
E&L 보고서는 검출된 용출물이 제품에 미치는 영향을 명확히 해석하고, 규제 기관이 요구하는 과학적·위험 기반 접근법을 준수했음을 입증하는 중요한 문서입니다.
Summary of Best Practices: An effective E&L study uses a multidisciplinary approach – material science to understand what could come out, analytical chemistry to detect and identify compounds, and toxicology to judge their impact. Modern best practices, as reflected in USP <1663>/<1664> and industry guidance, call for using both GC-MS and LC-MS analysis on each extract, plus ICP-MS for elemental analysis (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). By covering all volatile, semi-volatile, non-volatile, organic and inorganic domains, the study ensures no significant leachable is overlooked. Method development focuses on sensitivity down to the AET level so that even trace-level leachables of concern can be caught. Where possible, orthogonal techniques and confirmatory analyses are used (for example, identify a compound by GC-MS library, then confirm by injecting a reference standard or using LC-MS/MS). This robust analytical strategy, combined with a thorough understanding of regulatory thresholds, provides confidence that the container, closure, and device components will not release harmful substances into the product over its shelf life (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®) (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®).
모범 사례 요약 (Summary of Best Practices)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 **다학제적 접근법(Multidisciplinary Approach)**을 필요로 합니다.
- 재료 과학(Material Science) → 용기/기기에서 어떤 물질이 용출될 가능성이 있는지 평가
- 분석 화학(Analytical Chemistry) → 용출물을 검출 및 동정(Identification)
- 독성학(Toxicology) → 검출된 물질의 안전성 평가
1. 현대적 모범 사례 (Modern Best Practices)
USP <1663>/<1664> 및 업계 가이드라인에 따라 다음과 같은 분석 전략이 권장됨
✅ GC-MS 및 LC-MS 분석 수행 → 유기 추출물(Organic Extractables) 검출
✅ ICP-MS 분석 수행 → 원소 불순물(Elemental Impurities) 검출
✅ 휘발성(Volatile), 반휘발성(Semi-Volatile), 비휘발성(Non-Volatile), 유기(Organic), 무기(Inorganic) 물질 모두 포함 → 모든 유형의 용출물 평가
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 분석 방법 개발 및 검출 민감도 강화
✔ AET(분석 평가 기준) 수준까지의 민감도(Sensitivity) 확보 → 미량(Trace-Level) 용출물도 검출 가능
✔ 가능한 경우, 직교 분석(Orthogonal Techniques) 및 확인 분석(Confirmatory Analysis) 활용
- 예:
- GC-MS 라이브러리 매칭으로 화합물 동정 → 이후 LC-MS/MS 또는 표준 물질 주입(Reference Standard Injection)으로 추가 확인
3. 연구 결과 신뢰성 확보
🔹 강력한 분석 전략(Robust Analytical Strategy) 적용
🔹 규제 기준(Regulatory Thresholds) 및 안전 기준 준수
🔹 제품 수명 동안(Container, Closure, Device Components) 유해 물질이 용출되지 않음을 입증
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
결론
E&L 연구의 모범 사례는 포괄적인 분석 기법과 과학 기반 접근법을 적용하여 모든 용출 가능성을 평가하고, 제품의 안전성을 보장하는 것입니다. 🚀
In conclusion, E&L studies are a critical part of development for pharmaceuticals and medical devices. They ensure compliance with FDA and EMA requirements on packaging safety, meet USP standards for material quality, and follow ICH/ISO scientific guidelines. Through careful extraction study design, state-of-the-art analytical techniques, and risk-based toxicological evaluation, manufacturers can demonstrate that any extractables present will not become leachables at levels that pose a risk, thereby safeguarding patient safety and product integrity.
결론 (Conclusion)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 의약품 및 의료기기 개발에서 필수적인 과정입니다.
✅ FDA 및 EMA의 포장 안전성 규제 요건 준수
✅ USP 기준을 충족하여 재료 품질(Material Quality) 보장
✅ ICH 및 ISO 과학적 가이드라인을 따른 연구 수행
📌 핵심 요소:
- 체계적인 추출 연구 설계(Extraction Study Design)
- 최신 분석 기법(State-of-the-Art Analytical Techniques) 적용
- 위험 기반 독성 평가(Risk-Based Toxicological Evaluation)
🔹 이를 통해 검출된 추출물이 유해 수준에서 용출되지 않음을 입증하여
👉 환자 안전(Patient Safety) 및 제품 무결성(Product Integrity)을 보장할 수 있습니다. 🚀
References:
- FDA 21 CFR 211.94 and 21 CFR 600.11 (regulatory requirements for containers/closures) (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®) (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
- FDA Guidance for Industry, Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (1999) – recommendations on E&L studies (Guidance on Container Closures) (Guidance on Container Closures)
- EMA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (CPMP/QWP/4359/03, 2005) – requirements for extractables, migration studies, and toxicological evaluation (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials) ( Guideline on Primary Plastic Packaging Materials)
- EudraLex Vol.4 Chapter 3 (EU GMP) – general requirement that equipment and packaging not release contaminants (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
- USP General Chapters <1663> and <1664> – informational standards for designing extractables and leachables assessments (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy) (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
- USP <381>, <661.1>, <661.2> – compendial tests for packaging components (elastomers, plastics) supporting E&L safety (Guidance on Container Closures)
- ICH Q3B(R2) – impurity guideline noting leachables from container closure are outside its scope (necessitating separate E&L controls) ()
- ICH Q3D(R1) – elemental impurities guideline requiring consideration of leachables for liquid/semi-solid products ()
- ICH M7(R2) – guideline on mutagenic impurities (apply to any genotoxic leachables, using TTC concept) (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L) )
- ISO 10993-18:2020 – international standard for medical device chemical characterization (extractables/leachables testing methods) (ISO 10993-18: Medical Device Extractables and Leachables Testing Lab)
- ISO 10993-17:2002 – standard for toxicological risk assessment of leachables (establishing tolerable intake levels) (ISO 10993-18: Medical Device Extractables and Leachables Testing Lab)
- PQRI Best Practices (2006, 2017, 2021) – industry consensus on safety thresholds and analytical evaluation thresholds for E&L (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
- BPI (Bioprocess Intl.) Recommendations for Extractables and Leachables Testing – methodology and techniques for E&L in biopharma processing (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing).
-아래 내용은 생성형 AI 를 이용하여 만든 자료 입니다.-
없는 referance 일 수 있으며,
내용에 오류가 있거나, 현재 요구되는 내용이 아닌, 과거 요구사항 일수 있습니다.
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Extractables and Leachables (E&L) Studies – Comprehensive Overview
1. Regulatory Guidelines for E&L
FDA (U.S.) Requirements: In the United States, FDA regulations and guidances emphasize that container closure systems must not interact with the product in a way that affects its quality or safety. Title 21 CFR 211.94(a) explicitly states that “Drug product containers and closures shall not be reactive, additive, or absorptive so as to alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug beyond the official or established requirements.” (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). Similarly, for biologics, 21 CFR 600.11(h) requires containers/closures to be made of materials that do not leach contaminants or hasten product deterioration (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). To meet these requirements, FDA expects pharmaceutical manufacturers to perform E&L studies on packaging components and sometimes on manufacturing equipment (e.g. filters, tubing) that contact the product (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®).
1. E&L(추출물 및 용출물) 규제 가이드라인
FDA(미국) 요구사항:
미국에서 FDA 규정 및 가이던스는 용기 폐쇄 시스템이 제품과 상호 작용하여 품질이나 안전성에 영향을 미치지 않아야 함을 강조합니다. 21 CFR 211.94(a) 조항에서는 다음과 같이 명확하게 규정하고 있습니다.
"의약품 용기 및 폐쇄 시스템은 반응성, 첨가성 또는 흡수성을 띠지 않아야 하며, 이로 인해 의약품의 안전성, 정체성, 강도, 품질 또는 순도가 공식적이거나 확립된 요건을 초과하여 변경되지 않아야 한다."
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
바이오의약품의 경우, 21 CFR 600.11(h) 조항에서 용기 및 폐쇄 시스템이 오염 물질을 용출하거나 제품의 분해를 촉진하지 않는 재료로 제조되어야 한다고 요구하고 있습니다. (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
이러한 요구사항을 충족하기 위해 FDA는 제약사가 포장 구성 요소 및 경우에 따라 제품과 접촉하는 제조 장비(예: 필터, 튜빙)에 대해 E&L 연구를 수행할 것을 기대하고 있습니다. (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
FDA Guidance: The FDA guidance “Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics” (1999) provides recommendations on E&L. It advises using USP compendial tests as initial evidence of safety (e.g. USP <381> for elastomeric closures, USP <87>/<88> for plastics) and performing extraction studies using the actual drug product or a suitable simulant under worst-case conditions (Guidance on Container Closures) (Guidance on Container Closures). For high-risk dosage forms (injectables, inhalation, ophthalmic), the guidance suggests conducting controlled extraction studies to identify potential leachables, and analyzing drug product samples from stability studies to detect any leachables that do form (Guidance on Container Closures) (Guidance on Container Closures). FDA also expects that any identified leachables be toxicologically evaluated to ensure patient safety.
FDA 가이드라인
FDA 가이드라인 *“Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics” (1999)*은 E&L(추출물 및 용출물) 연구에 대한 권장 사항을 제공합니다. 해당 가이드라인에서는 USP(미국 약전) 공인 시험을 안전성의 초기 증거로 사용할 것을 권장하며, 다음과 같은 시험을 예로 들고 있습니다.
또한, 실제 의약품 또는 적절한 시뮬런트(simulant, 모사 용액)를 사용하여 최악의 조건(worst-case conditions)에서 추출 시험을 수행할 것을 권장하고 있습니다. (Guidance on Container Closures)
특히, 고위험 투여 형태(주사제, 흡입제, 안과용 제제)의 경우, 잠재적인 용출물(leachables)을 식별하기 위해 통제된 추출 시험(controlled extraction studies)을 수행하고, 안정성(stability) 연구를 통해 실제 제품에서 용출물이 발생하는지를 분석해야 한다고 제안합니다. (Guidance on Container Closures)
또한, FDA는 식별된 모든 용출물에 대해 독성학적 평가(toxicological evaluation)를 수행하여 환자 안전성을 보장할 것을 요구하고 있습니다.
Medical Devices: For medical devices (and combination products), FDA’s requirements are aligned with ISO biocompatibility standards. FDA endorses ISO 10993-1 and its related standards for biological evaluation, which include chemical characterization of device materials (ISO 10993-18) and toxicological risk assessment (ISO 10993-17). In practice, this means performing extractables studies on device materials using multiple solvents of varying polarity (e.g. water for polar, isopropanol or ethanol for semi-polar, hexane for non-polar) under aggressive conditions (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). FDA’s guidance on ISO 10993 advises that such exhaustive extraction data can often support a device’s safety evaluation, and if toxicological risk from detected chemicals is low (below acceptable intake or TTC thresholds), “no further information is necessary.” (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). Overall, both pharmaceuticals and devices are subject to the core principle that materials in contact with the product or body should not release harmful levels of substances.
의료기기(메디컬 디바이스) 관련 FDA 요구사항
의료기기(및 복합제제)의 경우, FDA의 요구사항은 ISO 생체적합성(ISO biocompatibility) 표준과 일치합니다. FDA는 ISO 10993-1 및 관련 표준을 생물학적 평가의 기준으로 채택하고 있으며, 이에는 다음과 같은 평가 항목이 포함됩니다.
추출물 연구(Extractables Studies) 수행 기준
실무적으로, 이는 의료기기 재료에 대해 다양한 극성을 가진 용매(multiple solvents of varying polarity)를 사용하여 추출물 연구를 수행하는 것을 의미합니다.
이러한 용매들을 활용하여 가혹한 조건(aggressive conditions)에서 추출 시험을 실시해야 합니다.
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
FDA의 ISO 10993 관련 가이드라인에 따르면, 이러한 철저한(Exhaustive) 추출 데이터가 의료기기의 안전성 평가를 지원할 수 있으며, 검출된 화학물질의 독성학적 위험이 허용 섭취량(Acceptable Intake, AI) 또는 TTC(독성학적 우려 기준, Threshold of Toxicological Concern) 이하일 경우, 추가 정보 제출이 필요하지 않을 수 있다고 명시하고 있습니다.
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
핵심 원칙
결론적으로, 의약품 및 의료기기 모두 제품 또는 인체와 접촉하는 모든 재료는 유해한 수준의 물질을 방출해서는 안 된다는 원칙이 적용됩니다.
EMA (European) Guidelines: European regulations similarly require that contact materials do not adversely affect medicinal products. EU GMP directives (EudraLex Vol. 4, Chapter 3) state that production equipment and container materials must not be reactive, additive, or absorptive such that product quality or patient safety is compromised (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®). The European Medicines Agency (EMA) has specific guidance on packaging: for example, the EMA Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials (CPMP/QWP/4359/03, 2005) outlines expectations for extractables and leachables from plastic containers. Key points from this guideline include:
EMA (유럽의약품청) 가이드라인
유럽 규제 역시 의약품과 접촉하는 재료가 제품에 부정적인 영향을 미치지 않아야 함을 요구합니다.
EU GMP(유럽 우수의약품제조기준) 지침 *(EudraLex Vol. 4, Chapter 3)*에 따르면,
생산 장비 및 용기 재료는 반응성, 첨가성 또는 흡수성을 띠지 않아야 하며, 이로 인해 제품의 품질이나 환자의 안전성이 저하되지 않아야 한다.
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
EMA의 포장 관련 가이드라인
**유럽의약품청(EMA)**은 의약품 포장에 대한 구체적인 가이드라인을 제공하며, 대표적으로 “플라스틱 1차 포장재(Plastic Immediate Packaging Materials)” 가이드라인 *(CPMP/QWP/4359/03, 2005)*에서 플라스틱 용기에서의 추출물 및 용출물(E&L)에 대한 기대사항을 명시하고 있습니다.
해당 가이드라인의 주요 내용은 다음과 같습니다.
Extraction Studies: For plastics used with liquid or semi-liquid products (especially for high-risk routes like inhalation, parenteral, ophthalmic), manufacturers are required to conduct extraction studies. The goal is to identify additives (antioxidants, plasticizers, catalysts, etc.) that could be pulled into the product ( Guideline on Primary Plastic Packaging Materials) (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). The guideline specifies using appropriate solvent systems under stress conditions (e.g. exposing the material to solvents that simulate the formulation) to force out potential extractables (Microsoft Word - Guideline on Primary Plastic Packaging Materials.doc). If the packaging material is not compendial or not previously food-safe approved, extraction studies are expected even for oral/topical liquids; and for injectable, inhalation, or ophthalmic products, extraction studies are required regardless of food-contact approvals (Microsoft Word - Guideline on Primary Plastic Packaging Materials.doc).
추출 연구(Extraction Studies)
액체 또는 반고형 제품과 함께 사용되는 플라스틱 포장재의 경우, 특히 **흡입제(Inhalation), 주사제(Parenteral), 안과용 제제(Ophthalmic)**와 같은 고위험 경로에 해당하는 제품에 대해 추출 연구(Extraction Studies)를 수행해야 합니다.
이 연구의 목적은 항산화제(Antioxidants), 가소제(Plasticizers), 촉매제(Catalysts) 등 제품으로 용출될 가능성이 있는 첨가제를 식별하는 것입니다.
추출 연구 수행 방법
해당 가이드라인에서는 강화된 조건(stress conditions)에서 적절한 용매 시스템(solvent system)을 사용하여 추출 연구를 수행할 것을 명시하고 있습니다.
즉, 제품의 제형을 모사하는 용매에 포장재를 노출시켜 잠재적인 **추출물(Extractables)**을 강제로 방출시켜야 합니다.
추출 연구 적용 대상
Migration (Leachable) Studies: EMA expects migration studies (leachables studies) as part of container/dosage form compatibility testing when warranted. During development, if extraction studies reveal potential leachables, it should be demonstrated that under normal product storage conditions these substances do not migrate in significant amounts (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials) (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). At least one batch of product should be used to assess leachables under real or accelerated conditions, especially for non-solid dosage forms (Guideline on Primary Plastic Packaging Materials). Leachables testing is typically performed on stability samples to ensure that any substances leaching into the product remain below toxicologically relevant limits. If no significant leachables are expected (e.g. solid oral products), a rationale can be provided in lieu of extensive studies.
이동(용출) 연구 (Migration / Leachable Studies)
EMA는 용기와 제제의 적합성(Container/Dosage Form Compatibility) 시험의 일환으로 이동(용출) 연구(Leachables Studies)를 수행할 것을 요구합니다.
→ 일반적인 제품 보관 조건에서 이들 물질이 유의미한 수준으로 이동하지 않는다는 것을 입증해야 합니다.
이동(용출) 연구 수행 방법
최소한 1개 이상의 제품 배치(batch)를 사용하여 실제 조건 또는 가속 조건(Accelerated Conditions)에서 용출 연구를 수행해야 합니다.
→ 특히, 비고형(non-solid) 제형에서 필수적으로 평가가 이루어져야 합니다.
용출 연구는 일반적으로 제품의 안정성 샘플(Stability Samples)에서 수행되며,
→ 용기에서 제품으로 이동하는 물질의 양이 **독성학적으로 허용 가능한 한계(Toxicologically Relevant Limits)**를 초과하지 않는지 확인해야 합니다.
만약 특정 제형(예: 고형 경구제(Solid Oral Products))에서 유의미한 용출물이 예상되지 않는다면,
→ 광범위한 연구를 대체할 수 있는 합리적인 근거(Rationale)를 제공하는 것으로 충분할 수 있습니다.
Toxicological Assessment: Both EU and US authorities expect a toxicological risk assessment for any extractables/leachables of concern. The EMA packaging guideline requires that toxicological data be provided for extractables and leachables, depending on the level detected and the compound’s chemical nature ([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA). In practice, sponsors should compare leachable levels to safety thresholds or Permitted Daily Exposures and justify that any leachates pose negligible risk to patients.
독성학적 평가 (Toxicological Assessment)
유럽(EU) 및 미국(US) 규제 기관은 모두 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)에 대한 독성학적 위험 평가(Toxicological Risk Assessment)를 요구합니다.
→ 이는 **검출된 수준(Level Detected) 및 해당 화합물의 화학적 특성(Chemical Nature)**에 따라 다르게 적용됩니다.
([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA)
독성학적 평가 수행 방법
→ 이를 통해 환자에게 미치는 위험이 미미(Negligible Risk)하다는 것을 입증해야 함
([PDF] guideline-plastic-immediate-packaging-materials_en.pdf - EMA)
(Note: EMA also applies a risk-based approach; for example, an EMA Q&A clarifies that E&L studies may not be needed for transient contacts like an enteral feeding tube, as long as a justified risk assessment is provided (Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA)) (Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA)).)
참고 사항 (Note)
EMA는 **위험 기반 접근 방식(Risk-Based Approach)**을 적용하고 있습니다.
→ 일시적인 접촉(Transient Contact)을 하는 제품(예: 경장 영양 튜브(Enteral Feeding Tube))의 경우,
→ 정당한 위험 평가(Justified Risk Assessment)가 제공되면 E&L 연구가 필요하지 않을 수도 있음을 명확히 하고 있습니다.
(Quality of medicines questions and answers: Part 2 | European Medicines Agency (EMA))
USP Standards (United States Pharmacopeia): The USP has published several general chapters that serve as industry standards for E&L in pharmaceutical packaging and delivery systems:
USP 기준 (United States Pharmacopeia, 미국 약전)
USP(미국 약전)는 제약 포장 및 약물 전달 시스템에서 E&L(추출물 및 용출물) 연구를 위한 여러 일반 챕터를 발행하였습니다.
USP <1663> and <1664>: These informational chapters (official since 2015) provide a framework for designing and executing extractables and leachables assessments (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). USP <1663> “Assessment of Extractables” outlines how to perform controlled extraction studies on packaging or device components, while USP <1664> “Assessment of Drug Product Leachables” gives guidance on detecting and quantifying leachables in the actual drug product (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy) (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). These chapters do not mandate specific techniques or limits, but they describe best practices (e.g. extracting under worst-case conditions, using appropriate analytical methods, and conducting toxicological risk assessments) (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). They have become a cornerstone for industry E&L studies and are often referenced in regulatory submissions. (Additionally, USP is planning chapter <1665> to address the toxicological safety qualification of leachables (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy).)
USP <1663> 및 <1664>
USP <1663> 및 <1664>는 2015년 공식화된 정보 제공(Informational) 챕터로, 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables) 평가를 설계하고 수행하는 데 필요한 기본 프레임워크를 제공합니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
→ 포장재 또는 의료기기 구성 요소에서 수행하는 제어된 추출 연구(Control Extraction Studies)의 방법을 설명
→ 실제 의약품에서 용출물(Leachables)을 검출하고 정량하는 방법에 대한 가이드라인을 제공
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
이러한 챕터는 특정 시험 기법이나 허용 한계를 강제하지 않지만,
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
현재 USP <1663> 및 <1664>는 업계 E&L 연구의 핵심 기준이 되었으며, 규제 제출(Regulatory Submissions)에서 자주 참조됩니다.
또한, USP는 **용출물의 독성학적 안전성 평가(Toxicological Safety Qualification of Leachables)**를 다룰 **"USP <1665>"**를 개발 중입니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
USP <661> Series and <381>: USP also sets standards for packaging materials. For instance, USP <381> covers Elastomeric Closures for Injections, specifying tests for extractable substances and other properties of rubber stoppers. Meeting USP <381> requirements is considered by FDA as supportive evidence of safety for elastomer components (Guidance on Container Closures). The USP <661.x> series addresses plastic packaging systems: USP <661.1> and <661.2> define tests for plastic materials and containers (e.g. extractables, physicochemical tests, and biological reactivity). Compliance with these standards helps ensure that packaging materials are well characterized and low risk in terms of leachables. USP <1661> is another informational chapter that provides background on the assessment of packaging system safety, and USP chapters <87> and <88> (Biological Reactivity tests) also relate to material safety but focus on biological response rather than chemical leachables.
USP <661> 시리즈 및 <381>
USP는 의약품 포장재(Packaging Materials)에 대한 표준을 설정하고 있습니다.
USP <381> (주사제용 탄성 폐쇄제 Elastomeric Closures for Injections)
→ 고무 마개(Rubber Stoppers)의 추출물(Extractables) 및 기타 물리적 특성을 평가하는 시험 방법을 명시
→ USP <381> 기준을 충족하는 것은 FDA에서 탄성체(Elastomer) 구성 요소의 안전성을 입증하는 근거로 인정됨
(Guidance on Container Closures)
USP <661.x> 시리즈 (플라스틱 포장 시스템 관련 기준)
→ 플라스틱 재료 및 용기(Plastic Materials and Containers)에 대한 시험 방법을 정의
→ 예: 추출물(Extractables) 분석, 물리화학적 시험(Physicochemical Tests), 생물학적 반응(Biological Reactivity) 평가 포함
→ 이 기준을 준수하면 포장 재료의 특성이 잘 정의되며, 용출물(Leachables) 위험이 낮음을 보장할 수 있음
USP <1661> (포장 시스템 안전성 평가 가이드라인)
→ 포장 시스템의 안전성 평가(Assessment of Packaging System Safety)에 대한 배경 정보를 제공하는 정보성 챕터
USP <87> 및 <88> (생물학적 반응 시험, Biological Reactivity Tests)
→ 재료의 안전성과 관련되지만, 화학적 용출물(Leachables)보다는 생물학적 반응(Biological Response)에 중점을 둠
(Guidance on Container Closures)
In summary, USP guidance aligns with regulatory expectations: perform thorough extractables profiling and leachables studies using scientifically justified methods, and ensure any leachates are below toxicologically significant levels (New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy). While USP tests are compendial standards for material quality, chapters <1663>/<1664> serve as best-practice guidelines to design E&L studies and interpret their results.
요약 (Summary)
USP 가이드라인은 규제 기관의 기대치와 일치하며, 다음을 요구합니다.
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
USP 시험은 포장재의 품질(Material Quality)에 대한 공식적인 기준(Compendial Standards)이지만,
(New USP General Chapters on Extractables and Leachables: <1663>, <1664> - ECA Academy)
Other International Guidelines (ICH, ISO, etc.):
기타 국제 가이드라인 (ICH, ISO 등)
ICH Guidelines: The International Council for Harmonisation (ICH) has several guidelines that touch on impurities and leachables. Notably, ICH Q3D on Elemental Impurities requires that drug product risk assessments consider metal leachables from manufacturing equipment and container/closure systems () (). ICH Q3D recognizes that liquid and semi-solid formulations have a higher risk of leaching metals (e.g. lead, arsenic) from containers, and it recommends performing studies to identify and measure elemental leachables for those dosage forms (). The guideline provides Permitted Daily Exposure (PDE) limits for many elements, which serve as safety criteria for any inorganic leachables. Another relevant ICH guideline is ICH M7 (Mutagenic Impurities), which, while focused on process-related impurities, also applies to leachables that are potentially DNA-reactive. If a leachable is a known or suspected mutagen/carcinogen, it should be controlled to very low levels (often below a Threshold of Toxicological Concern such as 1.5 µg/day or even 0.15 µg/day for certain routes) in line with ICH M7 risk assessment principles (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). It’s worth noting that ICH Q3A/Q3B (organic impurity guidelines) explicitly exclude extractables and leachables from their scope (), classifying E&L as contaminants rather than typical degradation or process impurities. This gap is being addressed by a proposed ICH Q3E guideline under development (an ICH Q3E concept paper was published in 2020) to harmonize E&L assessment globally (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L) ).
ICH 가이드라인 (International Council for Harmonisation, 국제 조화 위원회)
**ICH(국제 조화 위원회)**는 불순물 및 용출물(Leachables)과 관련된 여러 가이드라인을 제공하고 있습니다.
ICH Q3D (원소 불순물, Elemental Impurities)
→ 의약품 위험 평가 시 제조 장비 및 용기/폐쇄 시스템에서 금속 용출물(Metal Leachables)을 고려해야 함
→ 특히 액상(Liquid) 및 반고형(Semi-Solid) 제형은 용기에서 납(Lead), 비소(Arsenic) 등의 금속이 용출될 위험이 높음
→ 이에 따라 해당 제형에서 금속 용출물(Elemental Leachables)을 식별 및 측정하는 연구 수행을 권장
→ 가이드라인은 다양한 원소에 대한 허용 일일 노출량(Permitted Daily Exposure, PDE) 한계를 제공하며, 이는 무기 용출물(Inorganic Leachables)의 안전 기준으로 활용됨
ICH M7 (돌연변이 유발 불순물, Mutagenic Impurities)
→ 원래는 공정 관련 불순물(Process-Related Impurities)을 다루는 가이드라인이지만, 잠재적으로 DNA 반응성을 가지는 용출물(Leachables)에도 적용 가능
→ 만약 특정 용출물이 발암성(Carcinogenic) 또는 돌연변이 유발(Mutagenic) 가능성이 있는 것으로 확인될 경우, 매우 낮은 수준(Threshold of Toxicological Concern, TTC)으로 관리해야 함
→ ICH M7의 위험 평가 원칙에 따라 이러한 용출물의 독성학적 안전성을 보장해야 함
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
ICH Q3A / Q3B (유기 불순물, Organic Impurities)
→ 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)은 가이드라인의 적용 대상에서 명확히 제외됨
→ 즉, E&L은 일반적인 분해 산물(Degradation Products)이나 공정 불순물(Process Impurities)로 간주되지 않으며, 별도의 관리가 필요함
ICH Q3E (진행 중인 신규 가이드라인)
→ 현재 ICH Q3E 가이드라인이 개발 중이며, 글로벌 차원에서 E&L 평가를 표준화(Harmonization)하는 것을 목표
→ 2020년에 **ICH Q3E 개념 문서(Concept Paper)**가 발표됨
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
ISO Standards: For medical devices and combination products, the ISO 10993 series is the key reference. ISO 10993-18:2020 “Chemical characterization of materials” provides detailed methods for extractables and leachables testing on device materials (ISO 10993-18: Medical Device Extractables and Leachables Testing Lab). It advocates a systematic approach: identify and quantify chemical substances that can be extracted under worst-case solvent conditions, then assess which of those actually leach out under clinical use. ISO 10993-17 complements this by providing guidance on establishing allowable limits for leachable substances (often by calculating safe exposure doses). In practice, ISO 10993-18 suggests using a suite of analytical techniques (GC-MS, LC-MS, ICP, etc.) to screen for organics and inorganics, similar to pharma E&L methods, and sets an Analytical Evaluation Threshold concept (AET) for devices as well. Other ISO standards may apply in specific contexts – for example, ISO 18562 series for breathing gas pathways in respiratory devices (which require testing for volatile leachables and particulates in gases), or ISO standards for particular device types that mention chemical safety. Additionally, ISO 14971 (Risk Management) principles are applied: E&L results are used in risk assessments to ensure any chemical release does not pose unacceptable risk to patients.
ISO 표준 (ISO Standards)
의료기기(Medical Devices) 및 복합제제(Combination Products)와 관련하여, ISO 10993 시리즈가 핵심 참조 기준(Key Reference)으로 사용됩니다.
ISO 10993-18:2020 (재료의 화학적 특성 분석, Chemical Characterization of Materials)
ISO 10993-18에서 권장하는 분석 기법
이는 제약 산업에서 수행되는 E&L 연구 방법과 유사하며, 의료기기에서도 Analytical Evaluation Threshold (AET, 분석 평가 기준)를 설정하는 개념이 적용됨.
기타 관련 ISO 표준
ISO 10993 및 관련 표준들은 의료기기 및 복합제제의 E&L 평가를 위한 국제적 기준을 형성하며, 환자 안전을 최우선으로 고려한 평가 및 위험 관리 원칙을 반영하고 있습니다.
Industry Best Practices: Beyond official regulations, industry consortia have published best-practice recommendations for E&L. The Product Quality Research Institute (PQRI) has issued influential recommendations for safety thresholds. In 2006 PQRI proposed an Analytical Evaluation Threshold (AET) and Safety Concern Threshold (SCT) for OINDP (inhalation drugs), which introduced the concept of not needing to identify leachables below a certain safety cutoff (SCT ~0.15 µg/day for inhalation) and setting identification/qualification thresholds for higher amounts. These PQRI OINDP thresholds (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) have been broadly accepted and later adapted to other product types (PQRI published similar best practices for parenteral and ophthalmic products in 2021 (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). Professional organizations like the PDA (Parenteral Drug Association) have technical reports on E&L testing, and groups like BioPhorum (BPOG) have defined standardized extractables testing protocols for single-use systems. While not legally binding, such publications often guide industry in designing E&L studies that will satisfy regulators. For example, it’s now generally expected to use at least two or three different solvents spanning the polarity range, and to employ multiple analytical techniques (GC-MS, LC-UV/MS, ICP-MS) to capture a broad spectrum of extractables (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). The overarching international trend is toward a risk-based, harmonized approach: identify potential leachables through exhaustive extraction, set data-driven thresholds for concern, and ensure patient exposure to leachables remains below levels of toxicological risk.
업계 모범 사례 (Industry Best Practices)
공식적인 규제 기준 외에도, **업계 컨소시엄(Industry Consortia)**은 E&L(추출물 및 용출물) 연구에 대한 모범 사례(Best Practices) 권장사항을 발표해 왔습니다.
PQRI (Product Quality Research Institute, 제품 품질 연구소) 가이드라인
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
기타 주요 업계 단체 및 가이드라인
E&L 연구 설계 시 업계 기대 사항
이러한 가이드라인들은 법적으로 강제되지 않지만, 업계에서는 규제 기관을 만족시키기 위해 다음과 같은 접근법을 일반적으로 따르고 있음
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
국제적 E&L 연구 경향
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
이러한 업계 모범 사례는 규제 기관(FDA, EMA 등)의 요구사항을 충족하는 연구 설계를 지원하며, 글로벌 표준화(Global Standardization)로 나아가고 있습니다.
2. Methodologies and Analytical Techniques for E&L Studies
Standard E&L Study Approach: Extractables and leachables studies generally proceed in two phases – a controlled extractables study followed by a leachables study – with study design tailored to the product and materials:
2. E&L 연구 방법론 및 분석 기술
표준 E&L 연구 접근법
추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables) 연구는 일반적으로 두 단계로 진행됩니다.
연구 설계는 제품 및 재료(Materials)의 특성에 맞춰 조정됩니다.
[1]
Extractables Studies (Worst-Case Extraction): The purpose is to force out as many chemical entities as possible from the material or component of interest. This involves exposing the material to aggressive conditions such as strong solvents, elevated temperatures, and extended contact times. Multiple solvents of varying polarity and solvent strength are used to simulate different types of drug formulations (e.g. water or saline for polar/hydrophilic extractables, alcohol or isopropanol for medium polarity, hexane or other non-polar solvent for hydrophobic extractables) (Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff). The material may be cut into small pieces to increase surface area and extracted by techniques like refluxing, Soxhlet extraction, sonication, or accelerated solvent extraction. The extraction conditions are often exaggerated compared to normal use (e.g. 50°C or 70°C for 24–72 hours) to maximize yield of potential leachables (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). The resulting extracts are then analyzed to profile the **“extractables” – all detectable compounds that can leach out under these stress conditions.
추출물 연구 (Extractables Studies - 최악 조건 추출, Worst-Case Extraction)
목적:
다양한 극성(Polarity) 및 용매 강도(Solvent Strength)를 가진 다중 용매(Multiple Solvents) 사용
추출 방법 (Extraction Techniques)
결과 분석 (Extract Analysis)
잘 설계된 추출물 연구 (Well-Designed Extractables Study)
효과적인 **추출물 연구(Extractables Study)**는 다양한 분석 기법을 병행 사용하여 **포괄적인 검출(Comprehensive Screening)**을 보장해야 합니다.
병행 사용되는 주요 분석 기법
각 추출액(Aliquots)을 다양한 분석 기술로 분석하여 광범위한 화합물 검출 수행
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
다중 분석 기법 적용의 중요성
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
추출물 데이터 활용 (Extractables Data Utilization)
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
[2]
Leachables Studies (Simulation of Actual Use): In the leachables phase, the focus is on what actually migrates into the drug product (or patient) under real-world conditions. Typically, the drug product is packaged in its container closure system and put on stability (e.g. stored at recommended storage conditions and sometimes accelerated conditions). At appropriate time points (e.g. end of shelf life, and intermediate checkpoints), samples of the product are analyzed for leachables. The analytical methods are informed by the extractables profile – i.e., targeted assays are developed for the compounds likely to appear, and untargeted screening is also performed to catch any unexpected leachables. For high-risk products (like inhalation aerosols or injectables), leachables studies may be extensive, including testing of drug product after accelerated aging, and sometimes analyzing doses delivered through device components (e.g. an inhaler’s aerosol spray) to see if any leachables come from device materials. Leachables studies strive to mimic normal usage (e.g. using intact components, typical storage, and use conditions) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing) (Recommendations for Extractables and Leachables Testing), as opposed to the exaggerated conditions of extractables studies.
용출물 연구 (Leachables Studies - 실제 사용 조건 시뮬레이션, Simulation of Actual Use)
용출물 연구(Leachables Studies)에서는 실제 사용 조건(Real-World Conditions)에서 의약품(또는 환자)으로 용출되는 화합물에 초점을 맞춤
연구 수행 방법
의약품을 해당 용기 폐쇄 시스템(Container Closure System, CCS)에 포장(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
고위험 제품(High-Risk Products)에 대한 추가 연구
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
연구 설계 원칙
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
연구 설계 고려 사항 (Study Design Considerations)
E&L(추출물 및 용출물) 연구를 설계할 때 여러 요소를 고려해야 합니다.
1. 최악의 조건 (Worst-Case Conditions)
(Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff)
2. 용매 선택 (Solvent Selection)
(Guidance on Container Closures)
3. 샘플 통합 및 브래킷팅 (Pooling and Bracketing)
4. 분석 평가 기준 (Analytical Evaluation Threshold, AET)
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
5. 대조군 및 공백 실험 (Controls and Blanks)
6. 반복 실험 (Replication)
이러한 설계 고려 사항을 통해 E&L 연구의 과학적 타당성을 확보하고, 용출물의 안전성을 신뢰할 수 있는 방식으로 평가할 수 있습니다.
Toxicological Risk Assessment: A crucial aspect of E&L methodology is interpreting the data in terms of safety. After identifying extractables and leachables, toxicologists review each detected compound’s safety profile. Many regulatory guidances reference the Threshold of Toxicological Concern (TTC) concept – for example, a daily intake below 1.5 µg/day for a non-carcinogenic impurity, or 0.15 µg/day for a potential genotoxic impurity, is considered extremely low risk (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). If leachables are below such thresholds, they might be deemed acceptable without further qualification. For higher levels, a compound-specific risk assessment is done: comparing exposure dose to known acceptable intake (from toxicity studies or published safety data) to decide if the leachable level is safe or if risk mitigation is needed. This risk assessment is documented and submitted to regulators as part of the E&L report.
독성학적 위험 평가 (Toxicological Risk Assessment)
E&L(추출물 및 용출물) 연구의 핵심 요소 중 하나는 안전성(Safety) 관점에서 데이터를 해석하는 것입니다.
1. 검출된 물질의 안전성 검토 (Safety Review of Identified Extractables and Leachables)
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
2. 용출물(Leachables) 농도와 독성 기준 비교
3. 규제 제출 및 문서화 (Regulatory Submission and Documentation)
결론
E&L 연구에서 독성학적 위험 평가는 환자 안전을 보장하는 핵심 과정이며, 검출된 화합물이 독성 기준을 초과할 경우 반드시 개별 위험 평가 및 규제 보고가 필요합니다.
Common Analytical Techniques: E&L studies rely on a range of analytical chemistry techniques, each targeting different classes of compounds. Key techniques include:
공통 분석 기법 (Common Analytical Techniques)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 다양한 화합물 그룹을 타겟으로 하는 여러 분석 화학 기술에 의존합니다.
Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS): GC-MS is the workhorse for volatile and semi-volatile organic extractables. By using headspace GC-MS (HS-GC/MS), one can detect volatile organic compounds (VOCs) such as residual solvents or monomers (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). Direct-injection GC-MS (or GC-MS after suitable sample prep) is used for semi-volatile compounds, like many plasticizers, antioxidants, or other medium-weight organics. GC separates components based on volatility and polarity, and the mass spectrometer provides structural information (through fragmentation patterns) that helps in identifying unknowns. Libraries (such as NIST GC-MS library) are often used to match spectra of common additives (Identification of Unknown Extractables and Leachables Using Mass ...). GC-MS is very sensitive (can detect low ng levels) for compounds that are amenable to gas phase. If a target leachable is known (e.g. a specific solvent or impurity), GC with a suitable detector (FID, ECD, MS) can be calibrated to quantify it accurately. Note: Some high-boiling extractables may require derivatization or specialized GC techniques if they are not naturally volatile.
1. 가스크로마토그래피-질량분석기 (GC-MS, Gas Chromatography-Mass Spectrometry)
GC-MS는 휘발성(Volatile) 및 반휘발성(Semi-Volatile) 유기 추출물(Extractables)을 분석하는 핵심 기법입니다.
(1) 주요 활용 방식
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
(2) 작동 원리 및 특징
(Identification of Unknown Extractables and Leachables Using Mass ...)
(3) 감도 및 정량 분석
(4) 추가 고려 사항
GC-MS는 휘발성 및 반휘발성 용출물 연구에서 가장 중요한 분석 기술 중 하나로, 복합적인 스펙트럼 해석을 통해 용출물의 동정 및 정량이 가능합니다.
[QBD 참고의견 : 아래 LC 관련 부분은 오류가 많아서 일부만 한글로 번역했습니다. ]
High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) / Ultra-High Performance LC: Liquid chromatography is indispensable for non-volatile and polar extractables that GC cannot handle. HPLC can separate complex mixtures of additives, oligomers, or degradation products regardless of volatility (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). Detection for HPLC can be done with Mass Spectrometry (LC-MS) for identification,
or with ultraviolet detectors (HPLC-UV/DAD) for quantification of UV-absorbing compounds, or other detectors (e.g. fluorescence or evaporative light-scattering for non-UV compounds). Typically, LC-MS/MS (tandem MS) is used for sensitive and selective quantification of known leachables, while LC-QToF or Orbitrap (high-resolution MS) is used for non-targeted screening to determine the exact mass and formula of unknown extractables (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)) (Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L)). No single detector can see every molecule, so often a combination (UV + MS) is employed (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). For leachables in drug products, validated HPLC methods (per ICH Q2 guidance) are usually required to monitor any critical leachable impurity with precision and accuracy (Recommendations for Extractables and Leachables Testing).고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)
액체 크로마토그래피(LC)는 비휘발성(Non-Volatile) 및 극성(Polar) 추출물(Extractables) 분석에서 필수적인 기법으로, GC가 다룰 수 없는 화합물 검출에 사용됩니다.
1. 주요 적용 분야
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 검출 방법별 적용
① 질량분석기(LC-MS) → 동정(Identification) 목적
Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) and ICP-OES: These techniques are used for inorganic extractables (metals and elemental impurities). In ICP-MS, the sample (typically an acid extract or the drug product solution) is introduced into a plasma that atomizes and ionizes elements; the mass spectrometer then detects elements by their mass/charge. ICP-MS is extremely sensitive, capable of ppb-level detection for toxic metals like lead, arsenic, mercury, etc. ICP-OES (Optical Emission Spectroscopy) is an alternative where the plasma’s emitted light spectra indicates element concentrations – it’s useful for higher level analysis or when MS detection might be interfered. Regulators expect that E&L studies include an elemental analysis to ensure compliance with limits (per ICH Q3D and USP <232>/<233> elemental impurities standards). For example, ICP can reveal if trace amounts of catalysts (like platinum, tin), processing aids, or heavy metals leach out of a device or container. If a packaging system is glass, ICP analysis might check for glass elements (e.g. aluminum, boron, sodium) leaching into product, especially under low pH or certain formulations. As best practice, a broad elemental screening by ICP-MS is done on extractables samples to identify any unexpected metals, followed by targeted quantification of those above the threshold.
유도결합 플라스마 질량분석법(ICP-MS) 및 유도결합 플라스마 광방출분광법(ICP-OES)
ICP-MS(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) 및 ICP-OES(Optical Emission Spectroscopy)는 무기 추출물(Inorganic Extractables) 및 원소 불순물(Elemental Impurities) 분석에 사용되는 핵심 기술입니다.
1. ICP-MS (유도결합 플라스마 질량분석법)
2. ICP-OES (유도결합 플라스마 광방출분광법)
3. 규제 요구사항 및 ICP 분석의 필요성
4. 유리 포장 시스템에서의 ICP 분석
5. 최적의 ICP 활용 방법 (Best Practices)
결론
ICP-MS 및 ICP-OES는 무기 원소 분석에서 필수적인 기법으로, 독성 금속 및 원소 불순물을 정확하게 검출하여 E&L 연구의 규제 요구사항을 충족하는 데 기여합니다.
Analytical Method Validation: After selecting the techniques, methods for leachables need to be validated to regulatory standards (especially if the data will be used for release or stability specifications). According to ICH Q2 and USP <1225>, validation involves evaluating specificity, sensitivity (LOD/LOQ), linearity, accuracy, precision, etc., for each analyte of interest. Typically:
분석법 검증 (Analytical Method Validation)
용출물(Leachables) 분석 방법은 규제 기준(특히 방출 시험(Release Testing) 또는 안정성 시험(Stability Testing)에 사용될 경우)에 따라 검증(Validation)되어야 합니다.
1. 검증 기준 (Regulatory Standards)
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 추출물(Extractables) 분석법과 용출물(Leachables) 분석법의 검증 차이점
① 추출물 분석법 (Extractables Screening) → 초기 탐색 단계, 완전한 검증 필요 없음
② 용출물 분석법 (Leachables Assays) → 품질 관리(QC) 또는 안정성 프로그램에 포함될 경우, 필수 검증 대상
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
3. 검증 중 해결해야 할 주요 문제
결론
✅ 추출물 분석법(Extractables Methods)은 완전 검증 필요 없음 → 실험실 적격성 평가(Suitably Qualified: Semi-quantification) 수행
✅ 용출물 분석법(Leachables Methods)은 품질 관리 및 안정성 연구에 사용될 경우 필수 검증(Validated) 필요
✅ 검증 과정에서 약물 성분 간섭 문제 해결 필수 → 플레이스보 연구 및 분석 조건 최적화 필요
Data Interpretation and Reporting: The outcome of E&L studies is a report listing identified extractables and leachables, their concentrations, and safety evaluations. Compounds are typically classified as below AET (no further action), above AET but below safety threshold (identified and shown safe), or above safety limits (which may require product/process changes or additional controls). Regulators expect a clear narrative linking the materials used, the tests performed, and the conclusion that the product is not adversely affected by leachables. This includes justifications for why certain components did not need testing (risk rationale) and how the analytical coverage was sufficient. The report will cite compliance with the aforementioned guidelines (FDA, EMA, USP, ICH, ISO) and demonstrate adherence to “science-based and risk-based” principles in controlling extractables and leachables.
데이터 해석 및 보고 (Data Interpretation and Reporting)
E&L 연구의 최종 결과는 추출물(Extractables) 및 용출물(Leachables)의 목록, 해당 농도(Concentration), 안전성 평가(Safety Evaluation)가 포함된 보고서(Report)로 정리됩니다.
1. 결과 분류 (Classification of Findings)
보고서에서는 검출된 화합물을 AET(분석 평가 기준) 및 안전 기준(Safety Threshold)에 따라 분류합니다.
분류(Category)설명(Description)후속 조치(Follow-Up Action)
(Toxicological Assessment of Extractables and Leachables (E&L))
2. 보고서 구성 (Report Structure)
규제 기관(FDA, EMA 등)은 용출물이 제품에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 명확한 설명(Narrative)을 요구합니다.
보고서에는 다음 내용이 포함됩니다.
✅ 1) 연구 수행 배경 및 목적
✅ 2) 테스트 수행 내역 및 결과
✅ 3) 데이터 해석 및 위험 평가
✅ 4) 규제 준수 및 결론
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
3. 규제 기관 기대 사항 (Regulatory Expectations)
결론
E&L 보고서는 검출된 용출물이 제품에 미치는 영향을 명확히 해석하고, 규제 기관이 요구하는 과학적·위험 기반 접근법을 준수했음을 입증하는 중요한 문서입니다.
Summary of Best Practices: An effective E&L study uses a multidisciplinary approach – material science to understand what could come out, analytical chemistry to detect and identify compounds, and toxicology to judge their impact. Modern best practices, as reflected in USP <1663>/<1664> and industry guidance, call for using both GC-MS and LC-MS analysis on each extract, plus ICP-MS for elemental analysis (Recommendations for Extractables and Leachables Testing). By covering all volatile, semi-volatile, non-volatile, organic and inorganic domains, the study ensures no significant leachable is overlooked. Method development focuses on sensitivity down to the AET level so that even trace-level leachables of concern can be caught. Where possible, orthogonal techniques and confirmatory analyses are used (for example, identify a compound by GC-MS library, then confirm by injecting a reference standard or using LC-MS/MS). This robust analytical strategy, combined with a thorough understanding of regulatory thresholds, provides confidence that the container, closure, and device components will not release harmful substances into the product over its shelf life (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®) (Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®).
모범 사례 요약 (Summary of Best Practices)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 **다학제적 접근법(Multidisciplinary Approach)**을 필요로 합니다.
1. 현대적 모범 사례 (Modern Best Practices)
USP <1663>/<1664> 및 업계 가이드라인에 따라 다음과 같은 분석 전략이 권장됨
✅ GC-MS 및 LC-MS 분석 수행 → 유기 추출물(Organic Extractables) 검출
✅ ICP-MS 분석 수행 → 원소 불순물(Elemental Impurities) 검출
✅ 휘발성(Volatile), 반휘발성(Semi-Volatile), 비휘발성(Non-Volatile), 유기(Organic), 무기(Inorganic) 물질 모두 포함 → 모든 유형의 용출물 평가
(Recommendations for Extractables and Leachables Testing)
2. 분석 방법 개발 및 검출 민감도 강화
✔ AET(분석 평가 기준) 수준까지의 민감도(Sensitivity) 확보 → 미량(Trace-Level) 용출물도 검출 가능
✔ 가능한 경우, 직교 분석(Orthogonal Techniques) 및 확인 분석(Confirmatory Analysis) 활용
3. 연구 결과 신뢰성 확보
🔹 강력한 분석 전략(Robust Analytical Strategy) 적용
🔹 규제 기준(Regulatory Thresholds) 및 안전 기준 준수
🔹 제품 수명 동안(Container, Closure, Device Components) 유해 물질이 용출되지 않음을 입증
(Extractables and Leachables | Regulatory Compliance | RCA®)
결론
E&L 연구의 모범 사례는 포괄적인 분석 기법과 과학 기반 접근법을 적용하여 모든 용출 가능성을 평가하고, 제품의 안전성을 보장하는 것입니다. 🚀
In conclusion, E&L studies are a critical part of development for pharmaceuticals and medical devices. They ensure compliance with FDA and EMA requirements on packaging safety, meet USP standards for material quality, and follow ICH/ISO scientific guidelines. Through careful extraction study design, state-of-the-art analytical techniques, and risk-based toxicological evaluation, manufacturers can demonstrate that any extractables present will not become leachables at levels that pose a risk, thereby safeguarding patient safety and product integrity.
결론 (Conclusion)
E&L(추출물 및 용출물) 연구는 의약품 및 의료기기 개발에서 필수적인 과정입니다.
✅ FDA 및 EMA의 포장 안전성 규제 요건 준수
✅ USP 기준을 충족하여 재료 품질(Material Quality) 보장
✅ ICH 및 ISO 과학적 가이드라인을 따른 연구 수행
📌 핵심 요소:
🔹 이를 통해 검출된 추출물이 유해 수준에서 용출되지 않음을 입증하여
👉 환자 안전(Patient Safety) 및 제품 무결성(Product Integrity)을 보장할 수 있습니다. 🚀
References: