INTERNATIONAL STANDARD
ISO 10993-1
Biological evaluation of medical devices —Part 1:
Evaluation and testing within a risk management process
Toxicokinetic studies for degradation products and extractables/leachables, if performed, shall be
conducted in accordance with ISO 10993-16.
- Rationale for endpoints in Table A.1
The following endpoints were not included in the fourth edition (2009) of this document. The rationale for inclusion of each endpoint with this revision is addressed below.
표 A.1의 결론 근거 다음의 결론들은 이 문서의 네 번째 판(2009)에는 포함되지 않았습니다. 이번 개정으로 각 결론의 포함 근거는 아래와 같습니다.
- Physical and/or chemical information (all medical device categories, with all types of contact, and all durations of contact).
This information is used for all medical device types to determine whether further biologicaltesting is needed.
물리적 및/또는 화학적 정보(모든 의료 기기 범주, 모든 유형의 접촉, 및 모든 접촉 기간에 걸쳐). 이 정보는 모든 의료 기기 유형에 대해 추가 생물학적 테스트가 필요한지 여부를 결정하기 위해 사용됩니다.
- Irritation or intracutaneous reactivity (externally communicating medical devices, with indirect blood path contact, and a long term duration). Components with long term indirect contact with blood (e.g. infusion systems) can introduce irritants into the blood stream that should be addressed as part of the biological risk assessment.
- 자극 또는 피내 반응(외부 통신 의료 기기, 간접적 혈액 경로 접촉 및 장기간 지속). 혈류로 자극물을 도입할 수 있는 장기간 간접 접촉 구성품(예: 주입 시스템)은 생물학적 위험 평가의 일부로 다뤄져야 합니다.
- Material mediated pyrogenicity and acute systemic toxicity (medical devices with breached or compromised surface contact and all durations of contact). Extractables/leachables can be introduced to the systemic circulation through breached or compromised surfaces, and therefore both material mediated pyrogenicity and acute systemic toxicity should be considered.
- 물질 매개성 발열증 및 급성 전신 독성(표면 접촉이 손상되거나 손상된 의료 기기 및 모든 접촉 기간). 추출물/침출물은 손상되거나 손상된 표면을 통해 전신 순환계로 도입될 수 있으며, 따라서 물질 매개성 발열증 및 급성 전신 독성 모두 고려되어야 합니다.
- Material mediated pyrogenicity (externally communicating medical devices and implant medical devices with all types of contact, and all durations of contact). Extractables/leachables can be introduced to the systemic circulation, lymphatic
- system, and/or cerebrospinal fluid, and therefore material mediated pyrogenicity should be considered.
- 물질 매개성 발열증(외부 통신 의료 기기 및 모든 유형의 접촉, 및 모든 접촉 기간에 임플란트 의료 기기). 추출물/침출물은 전신 순환계, 림프계, 및/또는 뇌척수액으로 도입될 수 있으므로 물질 매개성 발열증을 고려해야 합니다.
- Acute systemic toxicity (surface medical devices with mucosal membrane contact, and prolonged or long term contact; and externally communicating medical devices with tissue/ bone/dentin contact for a limited duration; and implant medical devices with tissue/bone contact for a limited duration). Extractables/leachables can be introduced via mucosal membranes and to the systemic circulation, lymphatic system, and/or cerebrospinal fluid, and therefore acute systemic toxicity should be considered.
- 급성 전신 독성(점막 막 접촉이 있는 표면 의료 기기 및 장기간 또는 장기 접촉; 그리고 제한된 기간 동안 조직/뼈/치아 접촉이 있는 외부 통신 의료 기기; 그리고 제한된 기간 동안 조직/뼈 접촉이 있는 임플란트 의료 기기). 추출물/침출물은 점막을 통해 전신 순환계, 림프계, 및/또는 뇌척수액으로 도입될 수 있으므로 급성 전신 독성을 고려해야 합니다.
- Subacute toxicity (all medical device types with prolonged and long term contact).For medical devices/components with more than 24 hours use, extractables/leachables can be introduced to the systemic circulation, lymphatic system, and/or cerebrospinal fluid, and therefore subacute toxicity should be considered.
- 아급성 독성(장기간 및 장기 접촉이 있는 모든 의료 기기 유형). 24시간 이상 사용되는 의료 기기/구성품의 경우, 추출물/침출물은 전신 순환계, 림프계, 및/또는 뇌척수액으로 도입될 수 있으므로 아급성 독성을 고려해야 합니다.
- Subchronic and chronic toxicity (all medical device types with long term contact). For medical devices/components with at least 30 day use, extractables/leachables can be introduced to the systemic circulation, lymphatic system, and/or cerebrospinal fluid, and therefore subchronic and/or chronic toxicity should be considered.
- 아만성 및 만성 독성(장기 접촉이 있는 모든 의료 기기 유형). 최소 30일간 사용되는 의료 기기/구성품의 경우, 추출물/침출물은 전신 순환계, 림프계, 및/또는 뇌척수액으로 도입될 수 있으므로 아만성 및/또는 만성 독성을 고려해야 합니다.
- Implantation effects (surface medical devices with mucosal membrane contact, and prolonged or long term contact; and surface medical devices with breached or compromised surface contact, and prolonged or long term contact).
- For medical devices/components with this type of contact, local and systemic effects from implantation should be considered. For medical devices/components where repeat use could change the category from limited to prolonged or long-term duration, information on potential for accumulation of chemicals in the tissue can be used to inform whether implantation testing should be considered.
- 이식 효과(점막 막 접촉이 있는 표면 의료 기기 및 장기간 또는 장기 접촉; 그리고 손상되거나 손상된 표면 접촉이 있는 표면 의료 기기 및 장기간 또는 장기 접촉). 이러한 유형의 접촉이 있는 의료 기기/구성품의 경우, 이식으로 인한 국소 및 전신 효과를 고려해야 합니다. 한정된 기간에서 장기간 또는 장기 접촉으로 범주가 변경될 수 있는 반복 사용이 있는 의료 기기/구성품의 경우, 조직 내 화학물질의 축적 가능성에 대한 정보는 이식 테스트를 고려해야 하는지 여부를 알리는 데 사용될 수 있습니다.
- Implantation effects (externally communicating medical devices, with indirect blood path contact, and a long term duration). Components with long term indirect contact with blood (e.g. infusion systems) can introduce extractables/leachables into the blood stream that could impact the inflammatory response to direct contacting components of the medical device (if applicable). If literature is available to address systemic toxicity of all extractables/leachables, and there is no direct contacting component, it is possible that implantation assessments will not be needed for this category.
- 이식 효과(외부 통신 의료 기기, 간접적 혈액 경로 접촉 및 장기간 지속). 혈류로 추출물/침출물을 도입할 수 있는 장기간 간접 접촉 구성품(예: 주입 시스템)은 의료 기기의 직접 접촉 구성품(해당되는 경우)에 대한 염증 반응에 영향을 줄 수 있습니다. 모든 추출물/침출물의 전신 독성을 다루는 문헌이 있고, 직접 접촉 구성품이 없는 경우, 이 범주에 대한 이식 평가가 필요하지 않을 수 있습니다.
- Genotoxicity (externally communicating medical devices, with circulating blood contact for a limited duration). For medical devices/components used in extracorporeal circuits, extractables/leachables can be introduced into the blood stream and remain after the medical device is removed, and therefore genotoxicity should be considered.
- 유전독성(외부 통신 의료 기기, 제한된 기간 동안 순환 혈액 접촉). 체외 회로에서 사용되는 의료 기기/구성품의 경우, 추출물/침출물은 혈류로 도입되어 의료 기기가 제거된 후에도 남아 있을 수 있으므로 유전독성을 고려해야 합니다.
- Genotoxicity (implant medical devices, with blood contact for a limited duration). Extractables/leachables can be introduced into the blood stream and remain after the medical device is removed, and therefore genotoxicity should be considered.
- 유전독성(제한된 기간 동안 혈액 접촉이 있는 임플란트 의료 기기). 추출물/침출물은 혈류로 도입되어 의료 기기가 제거된 후에도 남아 있을 수 있으므로 유전독성을 고려해야 합니다.
- Carcinogenicity (surface medical devices with breached or compromised surface contact for a long term duration; and all externally communicating medical devices and implant medical devices with a long term duration). Extractables/leachables can be introduced into systemic circulation, lymphatic system, and/or cerebrospinal fluid, and therefore carcinogenicity should be addressed as part of the biological risk assessment.
- 암성(손상되거나 손상된 표면 접촉이 있는 표면 의료 기기 및 장기간 지속; 그리고 모든 외부 통신 의료 기기 및 장기간 지속되는 임플란트 의료 기기). 추출물/침출물은 전신 순환계, 림프계, 및/또는 뇌척수액으로 도입될 수 있으므로 암성은 생물학적 위험 평가의 일부로 다뤄져야 합니다.
In addition to characterization of extractables and leachables, physical properties of the medical device that could adversely impact the biological response to the medical device should be considered, such as geometry, stiffness, etc.
추출물 및 침출물의 특성뿐만 아니라, 생물학적 반응에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 의료 기기의 물리적 특성(기하학적 형태, 강성 등)도 고려해야 합니다.
Biological evaluation of medical devices —Part 18:
Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
Chemical characterization parameters and methods
Extractables and leachables
Annex F (informative) Qualification of analytical methods used for extractables/leachables
- added informative annexes on general principles, vehicle extraction considerations, and the analytical evaluation threshold (AET; concentration threshold below which extractables or leachables identification is unneeded).
- the estimation (using laboratory extraction conditions) of the potential of the medical device, or its materials of construction, to release chemical substances under clinical use conditions (extractables);
부록 F(정보 제공용) 추출물/침출물에 사용되는 분석 방법의 자격
추출물/침출물에 대한 일반 원칙, 용매 추출 고려사항 및 분석 평가 임계값(AET; 추출물 또는 침출물의 식별이 필요하지 않은 농도 임계값)에 대한 정보 제공 부록이 추가되었습니다. 의료 기기 또는 그 구성 재료가 임상 사용 조건 하에서 화학 물질을 방출할 가능성의 추정(실험실 추출 조건 사용);
3.35 simulated-use extraction
extraction using a method that simulates clinical use
Note 1 to entry: A simulated-use extraction is performed to estimate the type and amount of substances that are expected to be released from a medical device during its clinical use. A simulated-use extraction is designed to produce an extractables profile that represents the worst-case leachables profile, meaning that all leachables are also extractables and the levels of all individual extractables are at least equal to the level of all individual leachables.
3.35 모의 사용 추출
임상 사용을 모방하는 방법을 사용한 추출
항목에 대한 주석 1: 모의 사용 추출은 임상 사용 동안 의료 기기에서 방출될 것으로 예상되는 물질의 유형과 양을 추정하기 위해 수행됩니다. 모의 사용 추출은 최악의 경우 침출물 프로필을 대표하는 추출물 프로필을 생성하도록 설계되었으며, 이는 모든 침출물도 추출물이며 모든 개별 추출물의 수준이 모든 개별 침출물의 수준과 적어도 같다는 것을 의미합니다.
5.1 General
- supporting equivalence of a proposed medical device to a clinically established device, used for the same type of clinical exposure, with regards to either the device’s configuration or its extractables/ leachables profiles and any subsequent relevant evaluations;
- supporting equivalence of a proposed material of construction to a clinically established material of construction with regards to either the material’s composition or its extractables profiles and any subsequent relevant evaluations;
5.1 일반
제안된 의료 기기가 임상적으로 확립된 기기와 동일한 유형의 임상 노출에 사용될 때, 기기의 구성 또는 그 추출물/침출물 프로필 및 이에 따른 관련 평가 측면에서 등가성을 지지함; 제안된 구성 재료가 임상적으로 확립된 구성 재료와 재료의 구성 또는 그 추출물 프로필 및 이에 따른 관련 평가 측면에서 등가성을 지지함;
In addition to multiple possible exit points, the flowchart system also has multiple points of entry. While the first actions taken in the flowcharts can facilitate the later actions in the flowcharts, they are not necessarily prerequisites for those further actions. For example, although knowing a device’s configuration and material composition (including potential impurities) might facilitate establishing its leachables profile, the leachables profile can be delineated without configuration and composition information. Thus, if a sponsor has reason to believe that a leachables assessment will be necessary or most relevant (e.g. for certain indirect contact medical devices) to properly and completely establish the medical device’s toxicological risk, then compositional profiling and extractables studies need not be conducted. Likewise, available knowledge of the medical device’s composition can make it clear that an extractables study is likely to produce an extracted substance above an acceptable threshold; in this case, it can be appropriate to skip the extractables study and proceed directly to a leachables study.
This multiple entry and exit approach is proper and justifiable as the flowchart system is constructed such that each successive step gets closer to establishing the actual clinical exposure to leachables and thus gets closer to establishing the actual risk. Entering the process at an intermediate point can still assure that the most accurate estimate of exposure is produced for toxicological risk assessment. If an alternative entry to the flow chart (i.e. other than “start at the beginning”) is taken, it shall be justified.
플로우차트 시스템에는 여러 가능한 출구 지점뿐만 아니라 여러 진입 지점도 있습니다. 플로우차트에서 처음 수행되는 작업이 나중의 작업을 용이하게 할 수 있지만, 그 후의 작업에 반드시 필요한 전제 조건은 아닙니다. 예를 들어, 기기의 구성 및 재료 구성(잠재적 불순물 포함)을 아는 것이 침출물 프로필을 설정하는 데 도움이 될 수 있지만, 구성 및 구성 정보 없이도 침출물 프로필을 명확히 할 수 있습니다. 따라서, 후원자가 침출물 평가가 필요하거나 가장 관련이 있을 것으로 생각하는 이유가 있다면(예: 특정 간접 접촉 의료 기기에 대해), 의료 기기의 독성학적 위험을 적절하고 완전하게 설정하기 위해, 구성 프로파일링 및 추출물 연구를 수행할 필요가 없습니다. 마찬가지로, 의료 기기의 구성에 대한 기존 지식은 추출물 연구가 허용 가능한 임계값 이상의 추출 물질을 생산할 가능성이 높다는 것을 분명하게 할 수 있습니다; 이 경우, 추출물 연구를 건너뛰고 침출물 연구로 직접 진행하는 것이 적절할 수 있습니다.
이러한 다중 진입 및 출구 접근법은 각 연속적인 단계가 침출물에 대한 실제 임상 노출을 확립하는 데 가까워지고, 따라서 실제 위험을 확립하는 데 가까워지도록 플로우차트 시스템이 구성되어 있기 때문에 적절하고 정당화됩니다. 프로세스의 중간 지점에서 시작하는 것은 독성학적 위험 평가를 위한 가장 정확한 노출 추정치를 생성할 수 있음을 여전히 보장할 수 있습니다. 플로우 차트로의 대체 진입(즉, "처음부터 시작" 이외의 것)이 이루어지는 경우, 그 이유를 정당화해야 합니다.
5.2.2 Information gathering
Medical device manufacturers should preferably obtain qualitative and quantitative compositional information about materials from the supplier of the starting material. Qualitative information about any additional processing additives, for example, mould release agents, should also be obtained from appropriate members of the manufacturing chain, including convertors and component suppliers. In the absence of sufficient supplier information, such information should be obtained by chemical testing (e.g. compositional, extractables, or leachables testing). The information obtained can be sufficient to identify all biological hazards arising from the chemical constituents of the material for inclusion in the toxicological risk assessment (see ISO 10993-1). Information on whether any constituents from the cohort of concern (see E.6) are likely to be present is important if extractables testing with a TTC approach may be planned (see ISO/TS 21726).
5.2.2 정보 수집
의료 기기 제조업체는 가급적 원료 공급업체로부터 재료의 질적 및 양적 구성 정보를 획득해야 합니다. 예를 들어, 금형 방출제와 같은 추가적인 가공 첨가제에 대한 질적 정보도 제조 체인의 적절한 구성원, 포함하여 변환기 및 구성품 공급업체로부터 획득해야 합니다. 충분한 공급업체 정보가 없는 경우, 이러한 정보는 화학 테스트(예: 구성, 추출물, 또는 침출물 테스트)를 통해 획득해야 합니다. 획득한 정보는 독성학적 위험 평가에 포함될 재료의 화학 성분으로부터 발생하는 모든 생물학적 위험을 식별하기에 충분할 수 있습니다(ISO 10993-1 참조). TTC 접근 방식으로 추출물 테스트를 계획할 수 있다면, 우려의 대상 집단(E.6 참조)에서 어떤 구성 요소가 존재할 가능성이 있는지에 대한 정보는 중요합니다(ISO/TS 21726 참조).
5.6 Estimate the chemical release; perform extraction study
The nature of use for some medical devices (e.g. indirect contact devices such as saline infusion bags) can obviate the need for extractables testing, as the conditions of use associated with the maximum human exposure to leachables can be replicated and the clinical use solutions can be analysed in a straightforward manner. In such cases, extractables testing could reasonably be replaced by leachables testing.
5.6 화학 물질 방출 추정; 추출 연구 수행
일부 의료 기기(예: 식염수 주입 가방과 같은 간접 접촉 기기)의 사용 성질은 침출물에 대한 최대 인간 노출과 관련된 사용 조건을 복제할 수 있고, 임상 사용 용액을 간단하게 분석할 수 있기 때문에 추출물 테스트의 필요성을 없앨 수 있습니다. 이러한 경우에는 추출물 테스트를 합리적으로 침출물 테스트로 대체할 수 있습니다.
NOTE 2 As indicated in ISO 10993-1, biological testing or additional analytical testing can be used to mitigate any potential concerns raised by chemical characterization.
주석 2 ISO 10993-1에 명시된 바와 같이, 생물학적 테스트 또는 추가 분석 테스트를 사용하여 화학적 특성화로 인해 제기될 수 있는 어떤 잠재적 우려도 완화할 수 있습니다.
Contact category | Recommended extraction conditions | Credible alternatives |
Limited contact devices | Simulated use conditionsa | Exaggerated conditions |
Prolonged contact devices | Exhaustive conditions | Exaggerated conditionsb,c |
Long-term contact devices | Exhaustive conditions | Exaggerated conditionsb,c,d |
a Note that some legal authorities (e.g., U.S. FDA) can request exaggerated extraction, unless otherwise justified. b Examples of instances where exhaustive extraction would not typically be required include: single use devices used for less than 24 h, where repeat use of a new device each day would result in categorization as prolonged or long-term contact; single use devices used for several days, where repeat use of new devices would result in categorization as prolonged or long-term contact; reusable devices, where a patient may be exposed to repeated use of the same device, resulting in categorization as prolonged or long-term contact; when an exaggerated extraction is used for a reusable device, the extraction should properly account for the duration of each individual use. c Exaggerated conditions can be appropriate for external communicating or non-absorbable surface contact devices, with justification. d An example is a device comprised entirely of non-absorbable metal (e.g. a vascular stent), because migration of constituents from within the material is not possible, and the constituents of interest are related to the surface only and exaggerated extraction can be adequate to generate a complete extractables profile. |
The primary objective of the extraction is to produce an extractables profile that is at least as comprehensive as a device’s leachables' profile, meaning that the extractables profile includes all leachables as extractables and that the concentration of the extractables is at least as great as the concentrations of leachables. An extractables' profile that overestimates the leachables' profile, specifically by overestimating the extractables’ concentrations versus leachables’ concentrations, provides an added margin for uncertainty in the toxicological risk assessment, and can be appropriate in many circumstances. However, care must be taken to limit the extent of overestimation, as overly aggressive extractions conditions can lead to an altered extractables' profile.
추출의 주요 목표는 최소한 장치의 침출물 프로필만큼 포괄적인 추출물 프로필을 생성하는 것입니다. 이는 추출물 프로필이 모든 침출물을 추출물로 포함하며 추출물의 농도가 침출물의 농도만큼 크다는 것을 의미합니다. 침출물 프로필을 과대평가하고, 특히 추출물의 농도를 침출물의 농도에 비해 과대평가하는 추출물 프로필은 독성학적 위험 평가에서 불확실성에 대한 추가 여유를 제공하며, 많은 상황에서 적절할 수 있습니다. 그러나 과도하게 공격적인 추출 조건은 변형된 추출물 프로필로 이어질 수 있으므로 과대평가의 정도를 제한하는 데 주의해야 합니다.
5.7 Assess the estimated chemical release (extractables profile)
The results of the extraction study shall be reported so that the risks attributable to each identified extractable can be assessed according to ISO 10993-17, ISO 10993-1 and ISO 14971.
5.7 추정된 화학 물질 방출 평가(추출물 프로필)
추출 연구의 결과는 ISO 10993-17, ISO 10993-1 및 ISO 14971에 따라 각각 식별된 추출물로 인해 발생할 수 있는 위험을 평가할 수 있도록 보고되어야 합니다.
5.8 Determine the actual chemical release; perform leachables study
When the quantity of any extractable released from the medical device presents a potential safety hazard in the light of its estimated clinical release, a more accurate estimate of actual exposure to, and actual case chemical release of, that chemical can be established by performing a leachables assessment of the device using actual or accelerated extraction conditions (e.g. using elevated temperature) as presented in Figure 4. If a leachables study is performed because substances of concern were identified in an extractables study, the new study should target those substances of concern. Extractables which do not present a potential toxicological concern in light of estimated clinical release have already been established to be safe and their further characterization is unnecessary. When it is anticipated that additional leachables that were not revealed as extractables can be present, the leachables study should include screening for the additional leachables.
5.8 실제 화학 물질 방출 결정; 침출물 연구 수행
의료 기기에서 방출되는 어떠한 추출물의 양이 추정된 임상 방출을 고려할 때 잠재적 안전 위험을 제시하는 경우, 그 화학 물질에 대한 실제 노출 및 실제 화학 물질 방출의 더 정확한 추정치는 실제 또는 가속 추출 조건(예: 온도 상승 사용)을 사용하여 기기의 침출물 평가를 수행함으로써 확립될 수 있습니다(그림 4에 제시됨). 침출물 연구가 추출물 연구에서 식별된 우려 물질 때문에 수행되는 경우, 새로운 연구는 그 우려 물질을 대상으로 해야 합니다. 추정된 임상 방출을 고려할 때 잠재적 독성학적 우려를 제시하지 않는 추출물은 이미 안전하다고 확립되었으므로 추가적인 특성화는 불필요합니다. 추출물로 드러나지 않은 추가적인 침출물이 존재할 수 있음이 예상되는 경우, 침출물 연구는 추가적인 침출물에 대한 스크리닝을 포함해야 합니다.
INTERNATIONAL STANDARD
ISO 10993-1
Biological evaluation of medical devices —Part 1:
Evaluation and testing within a risk management process
Toxicokinetic studies for degradation products and extractables/leachables, if performed, shall be
conducted in accordance with ISO 10993-16.
The following endpoints were not included in the fourth edition (2009) of this document. The rationale for inclusion of each endpoint with this revision is addressed below.
표 A.1의 결론 근거 다음의 결론들은 이 문서의 네 번째 판(2009)에는 포함되지 않았습니다. 이번 개정으로 각 결론의 포함 근거는 아래와 같습니다.
This information is used for all medical device types to determine whether further biologicaltesting is needed.
물리적 및/또는 화학적 정보(모든 의료 기기 범주, 모든 유형의 접촉, 및 모든 접촉 기간에 걸쳐). 이 정보는 모든 의료 기기 유형에 대해 추가 생물학적 테스트가 필요한지 여부를 결정하기 위해 사용됩니다.
In addition to characterization of extractables and leachables, physical properties of the medical device that could adversely impact the biological response to the medical device should be considered, such as geometry, stiffness, etc.
추출물 및 침출물의 특성뿐만 아니라, 생물학적 반응에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 의료 기기의 물리적 특성(기하학적 형태, 강성 등)도 고려해야 합니다.
Biological evaluation of medical devices —Part 18:
Chemical characterization of medical device materials within a risk management process
Chemical characterization parameters and methods
Extractables and leachables
Annex F (informative) Qualification of analytical methods used for extractables/leachables
부록 F(정보 제공용) 추출물/침출물에 사용되는 분석 방법의 자격
추출물/침출물에 대한 일반 원칙, 용매 추출 고려사항 및 분석 평가 임계값(AET; 추출물 또는 침출물의 식별이 필요하지 않은 농도 임계값)에 대한 정보 제공 부록이 추가되었습니다. 의료 기기 또는 그 구성 재료가 임상 사용 조건 하에서 화학 물질을 방출할 가능성의 추정(실험실 추출 조건 사용);
3.35 simulated-use extraction
extraction using a method that simulates clinical use
Note 1 to entry: A simulated-use extraction is performed to estimate the type and amount of substances that are expected to be released from a medical device during its clinical use. A simulated-use extraction is designed to produce an extractables profile that represents the worst-case leachables profile, meaning that all leachables are also extractables and the levels of all individual extractables are at least equal to the level of all individual leachables.
3.35 모의 사용 추출
임상 사용을 모방하는 방법을 사용한 추출
항목에 대한 주석 1: 모의 사용 추출은 임상 사용 동안 의료 기기에서 방출될 것으로 예상되는 물질의 유형과 양을 추정하기 위해 수행됩니다. 모의 사용 추출은 최악의 경우 침출물 프로필을 대표하는 추출물 프로필을 생성하도록 설계되었으며, 이는 모든 침출물도 추출물이며 모든 개별 추출물의 수준이 모든 개별 침출물의 수준과 적어도 같다는 것을 의미합니다.
5.1 General
5.1 일반
제안된 의료 기기가 임상적으로 확립된 기기와 동일한 유형의 임상 노출에 사용될 때, 기기의 구성 또는 그 추출물/침출물 프로필 및 이에 따른 관련 평가 측면에서 등가성을 지지함; 제안된 구성 재료가 임상적으로 확립된 구성 재료와 재료의 구성 또는 그 추출물 프로필 및 이에 따른 관련 평가 측면에서 등가성을 지지함;
In addition to multiple possible exit points, the flowchart system also has multiple points of entry. While the first actions taken in the flowcharts can facilitate the later actions in the flowcharts, they are not necessarily prerequisites for those further actions. For example, although knowing a device’s configuration and material composition (including potential impurities) might facilitate establishing its leachables profile, the leachables profile can be delineated without configuration and composition information. Thus, if a sponsor has reason to believe that a leachables assessment will be necessary or most relevant (e.g. for certain indirect contact medical devices) to properly and completely establish the medical device’s toxicological risk, then compositional profiling and extractables studies need not be conducted. Likewise, available knowledge of the medical device’s composition can make it clear that an extractables study is likely to produce an extracted substance above an acceptable threshold; in this case, it can be appropriate to skip the extractables study and proceed directly to a leachables study.
This multiple entry and exit approach is proper and justifiable as the flowchart system is constructed such that each successive step gets closer to establishing the actual clinical exposure to leachables and thus gets closer to establishing the actual risk. Entering the process at an intermediate point can still assure that the most accurate estimate of exposure is produced for toxicological risk assessment. If an alternative entry to the flow chart (i.e. other than “start at the beginning”) is taken, it shall be justified.
플로우차트 시스템에는 여러 가능한 출구 지점뿐만 아니라 여러 진입 지점도 있습니다. 플로우차트에서 처음 수행되는 작업이 나중의 작업을 용이하게 할 수 있지만, 그 후의 작업에 반드시 필요한 전제 조건은 아닙니다. 예를 들어, 기기의 구성 및 재료 구성(잠재적 불순물 포함)을 아는 것이 침출물 프로필을 설정하는 데 도움이 될 수 있지만, 구성 및 구성 정보 없이도 침출물 프로필을 명확히 할 수 있습니다. 따라서, 후원자가 침출물 평가가 필요하거나 가장 관련이 있을 것으로 생각하는 이유가 있다면(예: 특정 간접 접촉 의료 기기에 대해), 의료 기기의 독성학적 위험을 적절하고 완전하게 설정하기 위해, 구성 프로파일링 및 추출물 연구를 수행할 필요가 없습니다. 마찬가지로, 의료 기기의 구성에 대한 기존 지식은 추출물 연구가 허용 가능한 임계값 이상의 추출 물질을 생산할 가능성이 높다는 것을 분명하게 할 수 있습니다; 이 경우, 추출물 연구를 건너뛰고 침출물 연구로 직접 진행하는 것이 적절할 수 있습니다.
이러한 다중 진입 및 출구 접근법은 각 연속적인 단계가 침출물에 대한 실제 임상 노출을 확립하는 데 가까워지고, 따라서 실제 위험을 확립하는 데 가까워지도록 플로우차트 시스템이 구성되어 있기 때문에 적절하고 정당화됩니다. 프로세스의 중간 지점에서 시작하는 것은 독성학적 위험 평가를 위한 가장 정확한 노출 추정치를 생성할 수 있음을 여전히 보장할 수 있습니다. 플로우 차트로의 대체 진입(즉, "처음부터 시작" 이외의 것)이 이루어지는 경우, 그 이유를 정당화해야 합니다.
5.2.2 Information gathering
Medical device manufacturers should preferably obtain qualitative and quantitative compositional information about materials from the supplier of the starting material. Qualitative information about any additional processing additives, for example, mould release agents, should also be obtained from appropriate members of the manufacturing chain, including convertors and component suppliers. In the absence of sufficient supplier information, such information should be obtained by chemical testing (e.g. compositional, extractables, or leachables testing). The information obtained can be sufficient to identify all biological hazards arising from the chemical constituents of the material for inclusion in the toxicological risk assessment (see ISO 10993-1). Information on whether any constituents from the cohort of concern (see E.6) are likely to be present is important if extractables testing with a TTC approach may be planned (see ISO/TS 21726).
5.2.2 정보 수집
의료 기기 제조업체는 가급적 원료 공급업체로부터 재료의 질적 및 양적 구성 정보를 획득해야 합니다. 예를 들어, 금형 방출제와 같은 추가적인 가공 첨가제에 대한 질적 정보도 제조 체인의 적절한 구성원, 포함하여 변환기 및 구성품 공급업체로부터 획득해야 합니다. 충분한 공급업체 정보가 없는 경우, 이러한 정보는 화학 테스트(예: 구성, 추출물, 또는 침출물 테스트)를 통해 획득해야 합니다. 획득한 정보는 독성학적 위험 평가에 포함될 재료의 화학 성분으로부터 발생하는 모든 생물학적 위험을 식별하기에 충분할 수 있습니다(ISO 10993-1 참조). TTC 접근 방식으로 추출물 테스트를 계획할 수 있다면, 우려의 대상 집단(E.6 참조)에서 어떤 구성 요소가 존재할 가능성이 있는지에 대한 정보는 중요합니다(ISO/TS 21726 참조).
5.6 Estimate the chemical release; perform extraction study
The nature of use for some medical devices (e.g. indirect contact devices such as saline infusion bags) can obviate the need for extractables testing, as the conditions of use associated with the maximum human exposure to leachables can be replicated and the clinical use solutions can be analysed in a straightforward manner. In such cases, extractables testing could reasonably be replaced by leachables testing.
5.6 화학 물질 방출 추정; 추출 연구 수행
일부 의료 기기(예: 식염수 주입 가방과 같은 간접 접촉 기기)의 사용 성질은 침출물에 대한 최대 인간 노출과 관련된 사용 조건을 복제할 수 있고, 임상 사용 용액을 간단하게 분석할 수 있기 때문에 추출물 테스트의 필요성을 없앨 수 있습니다. 이러한 경우에는 추출물 테스트를 합리적으로 침출물 테스트로 대체할 수 있습니다.
NOTE 2 As indicated in ISO 10993-1, biological testing or additional analytical testing can be used to mitigate any potential concerns raised by chemical characterization.
주석 2 ISO 10993-1에 명시된 바와 같이, 생물학적 테스트 또는 추가 분석 테스트를 사용하여 화학적 특성화로 인해 제기될 수 있는 어떤 잠재적 우려도 완화할 수 있습니다.
Contact category
Recommended extraction conditions
Credible alternatives
Limited contact devices
Simulated use conditionsa
Exaggerated conditions
Prolonged contact devices
Exhaustive conditions
Exaggerated conditionsb,c
Long-term contact devices
Exhaustive conditions
Exaggerated conditionsb,c,d
a Note that some legal authorities (e.g., U.S. FDA) can request exaggerated extraction, unless otherwise justified.
b Examples of instances where exhaustive extraction would not typically be required include:
single use devices used for less than 24 h, where repeat use of a new device each day would result in categorization as prolonged or long-term contact;
single use devices used for several days, where repeat use of new devices would result in categorization as prolonged or long-term contact;
reusable devices, where a patient may be exposed to repeated use of the same device, resulting in categorization as prolonged or long-term contact; when an exaggerated extraction is used for a reusable device, the extraction should properly account for the duration of each individual use.
c Exaggerated conditions can be appropriate for external communicating or non-absorbable surface contact devices, with justification.
d An example is a device comprised entirely of non-absorbable metal (e.g. a vascular stent), because migration of constituents from within the material is not possible, and the constituents of interest are related to the surface only and exaggerated extraction can be adequate to generate a complete extractables profile.
The primary objective of the extraction is to produce an extractables profile that is at least as comprehensive as a device’s leachables' profile, meaning that the extractables profile includes all leachables as extractables and that the concentration of the extractables is at least as great as the concentrations of leachables. An extractables' profile that overestimates the leachables' profile, specifically by overestimating the extractables’ concentrations versus leachables’ concentrations, provides an added margin for uncertainty in the toxicological risk assessment, and can be appropriate in many circumstances. However, care must be taken to limit the extent of overestimation, as overly aggressive extractions conditions can lead to an altered extractables' profile.
추출의 주요 목표는 최소한 장치의 침출물 프로필만큼 포괄적인 추출물 프로필을 생성하는 것입니다. 이는 추출물 프로필이 모든 침출물을 추출물로 포함하며 추출물의 농도가 침출물의 농도만큼 크다는 것을 의미합니다. 침출물 프로필을 과대평가하고, 특히 추출물의 농도를 침출물의 농도에 비해 과대평가하는 추출물 프로필은 독성학적 위험 평가에서 불확실성에 대한 추가 여유를 제공하며, 많은 상황에서 적절할 수 있습니다. 그러나 과도하게 공격적인 추출 조건은 변형된 추출물 프로필로 이어질 수 있으므로 과대평가의 정도를 제한하는 데 주의해야 합니다.
5.7 Assess the estimated chemical release (extractables profile)
The results of the extraction study shall be reported so that the risks attributable to each identified extractable can be assessed according to ISO 10993-17, ISO 10993-1 and ISO 14971.
5.7 추정된 화학 물질 방출 평가(추출물 프로필)
추출 연구의 결과는 ISO 10993-17, ISO 10993-1 및 ISO 14971에 따라 각각 식별된 추출물로 인해 발생할 수 있는 위험을 평가할 수 있도록 보고되어야 합니다.
5.8 Determine the actual chemical release; perform leachables study
When the quantity of any extractable released from the medical device presents a potential safety hazard in the light of its estimated clinical release, a more accurate estimate of actual exposure to, and actual case chemical release of, that chemical can be established by performing a leachables assessment of the device using actual or accelerated extraction conditions (e.g. using elevated temperature) as presented in Figure 4. If a leachables study is performed because substances of concern were identified in an extractables study, the new study should target those substances of concern. Extractables which do not present a potential toxicological concern in light of estimated clinical release have already been established to be safe and their further characterization is unnecessary. When it is anticipated that additional leachables that were not revealed as extractables can be present, the leachables study should include screening for the additional leachables.
5.8 실제 화학 물질 방출 결정; 침출물 연구 수행
의료 기기에서 방출되는 어떠한 추출물의 양이 추정된 임상 방출을 고려할 때 잠재적 안전 위험을 제시하는 경우, 그 화학 물질에 대한 실제 노출 및 실제 화학 물질 방출의 더 정확한 추정치는 실제 또는 가속 추출 조건(예: 온도 상승 사용)을 사용하여 기기의 침출물 평가를 수행함으로써 확립될 수 있습니다(그림 4에 제시됨). 침출물 연구가 추출물 연구에서 식별된 우려 물질 때문에 수행되는 경우, 새로운 연구는 그 우려 물질을 대상으로 해야 합니다. 추정된 임상 방출을 고려할 때 잠재적 독성학적 우려를 제시하지 않는 추출물은 이미 안전하다고 확립되었으므로 추가적인 특성화는 불필요합니다. 추출물로 드러나지 않은 추가적인 침출물이 존재할 수 있음이 예상되는 경우, 침출물 연구는 추가적인 침출물에 대한 스크리닝을 포함해야 합니다.