** AI 기반(잘못된정보제공가능) 질의 응답으로 본 (큐비디) 메거진 기사글은 참고용입니다. 해당 분야의 전문가 또는 규제당국의 의견과는 다를 수 있습니다. **
PUPSIT: 무균 제조공정의 숨은 파수꾼
PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test, 필터 사용 전 멸균 후 완전성 시험)는 멸균 의약품 제조에서 필수적인 멤브레인 필터 무결성 테스트 공정입니다. 무균 충전 과정에서 최종 여과를 담당하는 멸균 필터가 올바르게 작동하는지 사용 전에, 멸균 후에 확인함으로써 제품의 무균 상태를 보장합니다. 필터는 멸균 공정(예: 고온의 멸균 또는 증기 멸균)에서 손상될 수 있고, 미세한 균열이나 결함이 생길 경우 여과 중 미생물이 통과할 위험이 있습니다gmp-compliance.org. 더욱이 이러한 결함이 여과 과정에서 유입된 입자나 미생물에 의해 막혀버리면, 여과 후에 실시하는 무결성 시험에서는 결함을 감지하지 못하는 현상이 발생할 수 있습니다. 이를 흔히 "필터 결함 마스킹(filter flaw masking)"이라고 부르며, PUPSIT 도입의 핵심 배경이 되었습니다gmp-compliance.org. 다시 말해, 여과 전에 필터의 완전성을 검증하지 않으면 제품이 오염되었는데도 제조사가 알아채지 못하는 치명적인 상황이 올 수 있다는 것입니다sartorius.com. PUPSIT는 이러한 위험을 선제적으로 차단함으로써 환자 안전과 제품 품질을 지키는 숨은 파수꾼 역할을 합니다.
PUPSIT란 무엇이며 왜 중요한가?
무균 제제 생산에서 멸균 등급 필터는 최종 단계에서 미생물 등을 제거하는 핵심 장치입니다. PUPSIT는 이 멸균 필터를 실제 생산에 사용하기 직전에, 해당 필터를 멸균한 후에 무결성(온전성)을 시험하는 절차를 뜻합니다sartorius.com. 일반적으로 제조 공정에 투입하기 전에 필터를 증기멸균하거나 오토클레이브 처리하여 멸균하게 되는데, 이러한 멸균 과정이나 설치 과정에서 필터가 미세하게 변형되거나 손상될 가능성이 존재합니다pall.com. PUPSIT의 목적은 필터를 멸균한 뒤 설치한 상태 그대로의 시스템에서 필터와 하우징, 연결 부위까지 모두 비파괴 시험하여, 여과를 시작하기 전에 필터가 제 기능을 할 수 있는지 확인하는 것입니다sartorius.com.
PUPSIT가 중요한 이유는 앞서 언급한 "필터 결함 마스킹" 문제와 직결됩니다. 만약 필터에 눈에 보이지 않는 미세한 결함이 있어서 초기 여과 시 오염원이 통과하더라도, 여과가 계속되면서 그 결함이 점차 막혀버릴 수 있습니다. 그렇게 되면 여과 후 실시하는 무결성 시험에서는 필터가 멀쩡해 보이게 되어 문제가 드러나지 않을 수 있습니다gmp-compliance.org. PUPSIT를 통해 여과 전에 무결성 테스트를 하면, 이러한 미세한 결함을 사전에 발견하여 필터를 교체함으로써 오염된 제품이 생산되는 것을 방지할 수 있습니다. 실제로 EU GMP 가이드라인에서 이 점을 강조하여, 필터 멸균 공정이 필터에 스트레스를 주고 여과 중 필터의 성능이 변화될 수 있으므로 여과 전후 두 번 모두 필터 무결성을 시험할 것을 권고하였습니다pall.com. 요약하면, PUPSIT는 멸균 필터의 사전 안전벨트로서 작동하여 무균 공정의 신뢰성을 한층 높이는 역할을 합니다sartorius.com.
또한 PUPSIT는 포장된 완제품 상태로 멸균할 수 없는 의약품(예: 무균 충전 제품)에서 더욱 중요합니다. 이런 제품들은 최종 멸균 공정 없이 무균 상태로 충전되므로, 여과 공정이 멸균 보장의 마지막 수단입니다. 이때 여과 필터에 대한 사전 무결성 시험(PUPSIT)이 제대로 이루어지지 않으면 최종 제품의 멸균성을 담보하기 어려워집니다. 이 때문에 유럽 등 규제 당국은 수십 년 전부터 PUPSIT를 무균 공정 관리의 핵심 요소로 다뤄왔습니다sartorius.comsusupport.com. 특히 1990년대 후반 유럽의 GMP Annex 1에 PUPSIT 요구사항이 처음 도입된 이후, 최근 개정된 가이드라인(2022년 개정판 Annex 1)에서도 여전히 PUPSIT 의무를 강조하고 있습니다. 결과적으로 PUPSIT는 오늘날 무균의약품 제조에서 빼놓을 수 없는 표준 절차로 자리매김하고 있습니다.
필터 무결성 시험 방법: 버블 포인트부터 압력 유지까지
멸균 필터의 무결성을 검사하는 방법에는 여러 가지 비파괴 시험법이 존재합니다gmp-compliance.org. PUPSIT 과정에서 활용되는 대표적인 무결성 시험법들로는 버블 포인트(Bubble Point) 테스트, 확산 유량(Diffusive Flow) 테스트, 압력 유지(Pressure Hold) 테스트, 수분 침입(Water Intrusion) 테스트 등이 있습니다gmp-compliance.org. 각각의 원리와 특징을 간략히 살펴보겠습니다:
버블 포인트 테스트: 가장 널리 사용되는 필터 무결성 시험법입니다. 먼저 친수성 멤브레인 필터를 물 등의 액체로 완전히 적셔서 모든 기공을 액체로 채웁니다atlascopco.com. 그런 다음 필터에 서서히 압력을 가하며, 막을 통과하는 가스 흐름을 관찰합니다. 압력을 올리다 보면 일정 지점에서 필터의 가장 큰 기공을 통해 **연속적인 기포(bubble)**가 발생하기 시작하는데, 이때의 압력을 해당 필터의 "버블 포인트"라고 합니다. 버블 포인트 압력이 제조사 규격보다 낮게 측정된다면, 필터에 보다 큰 기공의 결함이 있어 액체층을 뚫고 기포가 일찍 형성되었다는 의미이므로 필터 무결성에 문제가 있다고 볼 수 있습니다atlascopco.com. 한편 버블 포인트 압력이 정상 범위에 있다면 필터의 기공 크기가 설정된 한계 내에 있음을 의미합니다.
확산 유량 테스트(Forward Flow 테스트): 이 방법은 버블 포인트 시험과 매우 유사하나, 완전 버블이 발생하기 전 단계의 현상을 측정합니다atlascopco.com. 친수성 필터를 적신 후 버블 포인트 압력의 약 80% 수준까지만 가스를 가해 필터를 통과하는 미세한 가스 확산 흐름을 계측합니다atlascopco.com. 건전한 필터라면 이 낮은 압력에서 기공을 덮은 액체층을 통해 새어나오는 가스량(확산 유량)이 매우 적고 안정적으로 유지됩니다. 하지만 필터에 미세한 결함이 있다면 동일 압력에서의 가스 유량이 비정상적으로 높게 측정될 것입니다. 제조사 설정 기준보다 확산 유량 값이 높으면 필터 결함으로 간주하며, 이때는 필터를 교체해야 합니다atlascopco.com. 확산 유량 테스트는 연속적인 숫자 값(분당 유량)으로 판정할 수 있어 자동화된 무결성 시험기에 흔히 채택되며, 필터를 과도한 압력에 노출하지 않는 장점이 있습니다.
압력 유지 테스트(Pressure Decay 테스트): 확산 유량 테스트와 마찬가지로 버블 포인트 이하의 압력에서 수행되는 시험입니다atlascopco.com. 방법은 필터를 적신 후 일정 압력까지 가스를 주입하고 시스템을 밀폐하여 압력 감소율을 모니터링하는 것입니다atlascopco.com. 설정 시간 동안 시스템의 압력이 떨어지는 정도를 측정하여, 압력 강하가 허용 범위를 넘으면 필터 또는 시스템에 누설이나 결함이 있다고 판단합니다. 이는 일종의 변형된 확산 시험으로 볼 수 있으며, 여러 개의 필터 캡슐을 가진 큰 하우징의 무결성을 한꺼번에 검사할 때 유용합니다. 압력 유지 시험은 확산 유량 수치를 직접 재기 어려운 경우 활용되며, 필터 요소뿐만 아니라 하우징이나 연결부의 누설 여부까지 함께 점검할 수 있다는 이점이 있습니다atlascopco.com.
수분 침입 테스트(WIT, Water Intrusion Test): 소수성 멤브레인 필터(예: PTFE 소재의 공기배기 필터 등)의 무결성 확인을 위해 개발된 방법입니다atlascopco.com. 소수성 필터는 물로 쉽게 적셔지지 않기 때문에, 이 테스트에서는 필터 외부를 물로 적셔 필터 표면에만 물막을 형성한 후 시스템에 압력을 가합니다atlascopco.com. 멤브레인이 완전하면 소수성 특성 때문에 물이 기공을 거의 통과하지 않지만, 만약 필터에 손상이 있거나 기공이 비정상적으로 크다면 물이 필터를 통과하여 흘러나오게 됩니다. 일정 시간 내에 측정되는 물의 유입량이 허용치 이내이면 필터는 무결한 것으로 보고, 그 이상으로 물이 침투하면 필터의 손상 또는 소수성 상실(친수성화)이 의심됩니다atlascopco.com. 수분 침입 테스트는 주로 기체 멸균공정의 공기 배기필터 같은 소수성 필터의 사전 무결성 검증에 사용됩니다.
以上의 시험들은 모두 비파괴적이어서 필터를 손상시키지 않고 수행할 수 있으며, PUPSIT에서 요구되는 상황처럼 현장에 설치된 상태(in-situ)로 테스트가 가능합니다gmp-compliance.org. 실제 PUPSIT 절차에서는 여과기에 제품을 통과시키기 전에 필터를 멸균한 뒤, **멸균용 액체(예: 멸균수)**로 필터를 적셔 위의 무결성 시험들을 실시합니다. 그런 다음 시험에 사용된 액체를 멸균 상태로 배출하거나 제거하고, 제품 여과를 시작하게 됩니다bdo.com. 중요한 것은 이 모든 과정을 통해 **필터의 아랫쪽(다운스트림)**으로는 오염원이 들어가지 않도록 무균 상태를 유지하고, **윗쪽(업스트림)**으로는 불필요한 미생물이 증식하지 않도록 통제하는 것입니다bdo.com. 이를 위해 종종 무결성 시험기와 생산 설비 사이에 멸균 필터를 추가로 설치하여 시험 중에도 멸균 상태를 확보하고, 시험 후에는 배출된 액체를 멸균 용기에 받아내는 등의 공정 제어가 필요합니다bdo.com. 이렇듯 PUPSIT에서 활용되는 무결성 시험법들은 각각 장단점이 있지만, 모두 **“멸균 필터가 정상적으로 작동하는지”**를 수치로 확인함으로써 무균 공정에 대한 신뢰도를 담보하는 역할을 합니다.
현장의 PUPSIT 적용 사례: 이점과 한계
이점 사례: PUPSIT를 도입한 제약사들은 드물지만 중요한 성공 사례들을 보고하고 있습니다. 예를 들어, 어떤 제조 현장에서는 멸균 후 실시한 PUPSIT에서 필터가 사전 기준을 충족하지 못해 불합격 판정을 받은 일이 있었습니다. 추가 조사 결과, 오토클레이브 멸균 과정에서 필터 하우징이 과도한 압력을 받아 미세 균열이 발생했던 것으로 드러났습니다. 만약 PUPSIT를 시행하지 않고 이 결함이 있는 필터로 바로 제품을 여과했다면, 그 배치는 미생물 오염으로 폐기되거나 심각한 제품 회수로 이어졌을 것입니다. 하지만 PUPSIT를 통해 문제를 조기에 발견함으로써 필터를 교체하고 깨끗한 상태에서 생산을 진행하여, 잠재적인 대형 품질 사고를 예방할 수 있었습니다. 이처럼 PUPSIT는 발견 빈도가 높지는 않더라도, 한 번의 실패 사례만으로도 막대한 손실과 위험을 방지할 수 있기 때문에 보험과 같은 역할을 합니다. 실제 유럽 규제기관은 *"멸균된 필터 조립의 완전성은 사용 전에 적절한 방법(Bubble Point, Diffusive Flow, Pressure Hold 등)으로 확인되어야 하며, 여과 공정 중 필터에 손상이 발생했을 경우를 대비해 여과 후에도 즉시 무결성을 확인해야 한다"*고 강조함으로써, PUPSIT의 중요성을 거듭 천명했습니다pall.compall.com.
한계 사례: 그러나 모든 상황에서 PUPSIT를 적용하는 것이 실용적이지 않을 수 있는 경우도 있습니다gmp-compliance.org. 대표적인 예가 극소량의 용액을 여과하는 공정입니다gmp-compliance.org. 예를 들어 유전자 치료제나 희귀의약품처럼 한 번에 수 mL~수십 mL 정도의 아주 적은 양만 생산되는 주사제의 경우, PUPSIT 시험에 필요한 습윤 및 배출 과정 자체가 전체 배치(batch)의 상당 부분을 소모해버릴 수 있습니다. 제품보다 많은 양의 멸균수를 필터에 통과시켜 무결성 테스트를 해야 한다면 그 소량의 고가 제품은 희석되거나 손실될 수밖에 없습니다. 또한 PUPSIT 수행을 위해 복잡한 배관과 멸균 공정을 추가하면, 오히려 작은 규모 생산에서는 오염 위험과 운영 부담이 가중될 수 있습니다. 실제로 2022년 개정된 EU GMP Annex 1에서도 "아주 소량의 용액 여과 등 공정 제약 요인으로 인해 멸균 후 PUPSIT 시행이 항상 가능하지 않을 수 있음"을 인정하고 있습니다gmp-compliance.org. 다시 말해, 물리적으로 실행이 어렵거나 제품 손실이 불가피한 상황에서는 PUPSIT를 생략하는 대신 그에 상응하는 위험 관리 대책을 마련할 수 있다는 것입니다gmp-compliance.org. 일부 소규모 무균 제품 제조사들은 이러한 이유로 리스크 기반 접근법을 택해 왔습니다. 예컨대, **이중 여과(double filtration)**를 통해 두 개의 멸균 필터를 직렬로 사용하면 PUPSIT를 하지 않아도 안전성을 높일 수 있다고 판단하거나, 필터 제조 시점과 멸균 후의 출하 전 무결성 검사로 대신하려는 시도 등이 있습니다. 다만 이런 경우에도 **최종 배치 후 필터 무결성 시험(Post-Use Test)**은 반드시 수행하여, 여전히 필터가 온전했음을 검증해야 합니다. 실제 사례로, 한 바이오의약품 회사는 자사의 특정 제품 여과공정에 대해 과거 데이터를 분석한 결과 여과 중 필터 결함이 은폐될 확률이 극히 낮음을 확인하여 (여과액이 필터를 막는 작용이 거의 없고, 여과 후 버블포인트 수치에도 영향이 없었음), 규제기관에 PUPSIT 생략을 위한 설득력 있는 자료를 제출하기도 했습니다bdo.com. 이처럼 제한적인 상황에서의 PUPSIT 면제는 과학적 데이터와 철저한 위험 평가가 뒷받침될 때에만 예외적으로 인정됩니다.
균형 잡기: PUPSIT의 이점과 한계를 고려하여, 많은 제조사들은 제품 특성과 공정 규모에 맞게 균형 잡힌 접근을 시도하고 있습니다. 가능하다면 PUPSIT를 수행하여 최고의 멸균 보증을 얻되, 기술적·물리적으로 무리가 따르는 경우에는 규제 가이드라인이 요구하는 대로 꼼꼼한 **위험성 평가(Risk Assessment)**를 실시합니다. 이 평가에서는 ▲멸균 공정이 필터에 미치는 영향, ▲멸균된 필터의 운송 및 취급 중 손상 가능성, ▲제품 용액의 특성(입자 부하나 점도가 필터 시험에 미치는 영향), ▲사전 여과 공정으로 필터 부담을 줄였는지 여부 등의 요소를 면밀히 검토하게 됩니다gmp-compliance.orggmp-compliance.org. 그리고 이러한 평가 결과를 바탕으로 PUPSIT을 생략해도 멸균 충전을 안전하게 수행할 수 있다는 대체 관리전략을 수립해야 합니다. 예를 들어, 필터를 제조사로부터 이미 감마멸균된 완제품 형태로 공급받고, 운송시 전용 보호포장으로 손상 위험을 최소화하며, 현장에서도 설치 전에 사전 무결성 테스트(pre-sterilization test)를 거치도록 하는 등의 다층 방어체계를 갖추는 식입니다. 또한 생산 현장에서는 가능한 한 사람의 개입 없이 자동화된 연결과 멸균 벨브 등을 활용해 필터를 다루는 과정을 단순화함으로써, PUPSIT 미실시로 인한 이론적 위험을 상쇄하려 노력합니다. 이렇듯 실제 산업계에서는 PUPSIT의 확실한 이점과 현실적 어려움 사이에서 각사의 상황에 맞는 최적의 타협점을 찾고 있으며, 규제 당국도 그러한 노력에 일정 부분 유연성을 두고 있습니다bdo.com.
PUPSIT 도입을 둘러싼 논란과 의견 차이
PUPSIT는 지난 수십 년 간 제약업계와 규제당국 사이의 열띤 토론 주제였습니다. 한쪽에는 **“무균을 보장하려면 무조건 해야 한다”**는 입장이, 다른 한쪽에는 **“괜한 위험을 더하지 말자”**는 우려가 존재해왔습니다. 이러한 견해차는 특히 유럽 vs 미국 사이에서 두드러졌습니다.
유럽의 규제당국(EMA 등)은 비교적 일관되게 PUPSIT의 필요성에 무게를 실어 왔습니다. EU GMP Annex 1 초기 버전부터 현재에 이르기까지 PUPSIT 요구사항을 명문화하였고, 2008년 개정판 이후로는 그 중요성을 더욱 강조하였습니다susupport.com. EMA는 "최종 용기에서 멸균할 수 없는 제품의 경우 멸균 필터를 사용 전에 무결성 시험으로 검증해야 한다"는 원칙을 확고히 함으로써, PUPSIT가 법규상의 의무임을 분명히 했습니다bdo.com. 2022년 개정된 Annex 1(2023년 8월 25일 발효)에서는 "멸균된 필터 어셈블리의 완전성은 사용 전에 무결성 시험(PUPSIT)을 통해 확인해야 한다"고 명시하며 이 방침을 재확인했습니다bdo.com. 비록 가이드라인 문구상으로는 “should”라는 표현을 사용하여 엄격한 **권고(recommendation)**의 형태를 취하고 있으나, 실질적으로 유럽 내 제조사들은 이를 반드시 준수해야 할 규정으로 받아들이고 있습니다bdo.com. 다만 EMA도 현실적인 어려움을 인지하여, 앞서 언급한 바처럼 "공정상 PUPSIT이 불가능한 경우 철저한 위험 평가와 보완 통제를 전제로 대체 접근을 허용한다"는 단서를 달고 있습니다bdo.com. 이는 규제가 지나치게 경직되지 않도록 한 안전판이지만, 어디까지나 예외 상황으로 간주되며 입증 책임은 제조사가 지게 됩니다.
반면 미국의 산업계와 FDA 측에서는 오랫동안 PUPSIT 의무화에 회의적인 시각이 존재했습니다. 미국 제조사들의 전반적 의견은 PUPSIT를 실시하는 과정 자체가 새로운 오염 위험을 초래할 수 있다는 것입니다bdo.com. 멸균된 필터를 추가로 조작하고 복잡한 배관 세트를 연결하는 동안 미생물이 들어갈 가능성을 높이고, 잘못 수행하면 오히려 필터를 손상시킬 우려도 있다는 지적입니다bdo.com. 실제 PUPSIT를 도입하려면 생산 현장에 추가적인 멸균 필터와 용기, 밸브 등을 설치해야 하고, 작업자의 손길이 한 번 더 가야 하며, 테스트 기기에 공기나 액체를 주입하는 절차가 필요합니다bdo.combdo.com. 미국 측에서는 이러한 절차 복잡성이 가져올 수 있는 부정적 영향을 무시할 수 없다고 보고 있습니다. 특히 이미 멸균된 필터를 "굳이 건드려서" 테스트하는 것이 오히려 안전 마진을 줄이는 행위일 수 있다는 주장도 있습니다. 이러한 이유로 FDA는 현재까지 규정 수준에서 PUPSIT를 의무화하지 않고 제조사의 자율에 맡겨두고 있습니다pall.com. 미 FDA의 의약품 cGMP 규정(21 CFR Parts 210-211)에는 사용 전 또는 멸균 후 필터 무결성 시험에 대한 조항이 없습니다pall.com. 다만 2004년에 발행된 FDA 무균제제 제조 가이드라인에서는 "필요에 따라 여과 전 무결성 시험을 수행할 수 있으며, 여과 후에는 반드시 정기적으로 수행해야 한다"라고 권고하여, 여과 후 무결성 시험의 중요성을 강조하면서 가능하면 사전에 테스트할 것을 언급하고 있습니다pall.com. 이를 종합해 보면, 미국에서는 PUPSIT가 법적 강제사항은 아니지만 품질관리상 권장되는 모범 사례(Best Practice)로 여겨진다고 볼 수 있습니다pall.com. 결국 미국 제조사들은 자사 제품과 공정 위험도를 고려하여 PUPSIT 시행 여부를 자체 판단하게 되며, FDA는 이에 대해 특별한 결함이 없는 한 수용하는 입장입니다. 그러나 글로벌 시장에서 유통되는 제품의 경우 유럽 등 보다 엄격한 규제를 충족해야 하므로, 미국 기업들도 유럽 수출을 위해 PUPSIT 절차를 사내에 도입하는 사례가 늘고 있습니다.
제조 현장의 입장에서도 PUPSIT에 대한 의견 차이는 존재합니다. 무균 공정의 품질보증팀이나 **규제준수팀(QA/RA)**은 환자의 안전과 규제 요구사항 충족을 위해 PUPSIT의 가치를 높게 평가하는 반면, 생산팀에서는 PUPSIT로 인한 공정 복잡화와 시간 지연을 우려하기도 합니다. 소규모 배치를 생산하는 부서에서는 앞서 말한 소량 생산 시의 애로사항을 들어 PUPSIT 생략을 희망할 수 있고, 대규모 상용 생산에서는 혹시 모를 결함 리스크를 제거하기 위해 투자를 늘려서라도 PUPSIT를 수행하자는 분위기가 있을 수 있습니다. 이러한 내부 의견 차이는 결국 과학적 데이터와 제품 특성에 대한 이해를 통해 좁혀지곤 합니다. 예컨대, 어떤 제품에서는 앞서 소개한 PDA/BPOG의 연구처럼 필터 결함 마스킹 현상이 실제 조건에서 거의 일어나지 않는다는 데이터가 나와 PUPSIT의 실익이 낮다고 판단될 수 있습니다bdo.com. 반대로, 여과 과정에서 필터가 쉽게 막히는(파울링이 일어나는) 제품의 경우 이론상 필터 결함이 가려질 위험이 상대적으로 높으므로 PUPSIT를 반드시 거치자는 결론을 내릴 수도 있습니다bdo.combdo.com. 요컨대 PUPSIT 시행 여부에 대한 논쟁은 단순한 찬반의 문제가 아니라, 제품별 위험성, 공정 환경, 품질 철학에 따라 각기 다른 해답이 도출될 수 있는 복합적인 의사결정이라고 할 수 있습니다. 최신 경향은 이 결정을 품질 위험관리(QRM) 기법에 따라 체계적으로 수행하는 것으로, ICH Q9 등에 기반한 포괄적인 위험 평가를 통해 PUPSIT가 전체 무균 전략에서 줄이는 위험과 더하는 위험을 저울질하는 것입니다bdo.combdo.com. 그 결과에 따라 PUPSIT를 시행하거나 생략하며, 어느 쪽이든 그 결정에 대한 과학적 근거와 정당성을 갖추는 방향으로 업계의 합의가 형성되고 있습니다.
규제 기관의 관점: 미국, 유럽 그리고 한국
세계 각국의 규제당국은 멸균 필터 무결성 시험의 중요성을 강조하지만, PUPSIT 시행 시점과 의무화 정도에 대해서는 다소 차이를 보이고 있습니다. 여기서는 미국 FDA, 유럽 EMA, 한국 MFDS 세 기관의 입장을 비교하고, 각국에서의 규제 동향과 집행 일정을 알아보겠습니다.
유럽 EMA: 엄격한 PUPSIT 요구사항
유럽은 PUPSIT 개념의 선구자라 해도 과언이 아닙니다. EMA는 자국 내 무균의약품 제조사들은 물론 유럽으로 제품을 수출하는 해외 제조사들에게도 PUPSIT 준수를 사실상 요구해 왔습니다pall.com. EU의 GMP 가이드라인 (EudraLex Volume 4, Annex 1)은 초기(1997년)부터 멸균 필터의 사전 무결성 시험을 권고사항으로 포함시켰으며, 2008년 개정본에서 이를 더욱 명확히 하였습니다susupport.com. 최신 개정된 Annex 1 (발행 2022년 8월, 시행 2023년 8월)에서는 PUPSIT에 대한 요구를 한층 구체화하여, 멸균 필터 사용 전에 무결성 시험을 거쳐 필터와 연결 부위 전체의 완전성을 검증하도록 규정하고 있습니다bdo.com. 예를 들면 개정 Annex 1의 8.87항에는 "멸균된 필터 조립의 완전성은 사용 전에 무결성 시험(PUPSIT)을 통해 필터 준비 과정에서 발생한 손상 여부를 확인해야 한다. 멸균 등급 필터를 사용한 여과 공정 후에는 필터를 하우징에서 제거하기 전에 비파괴적 무결성 시험을 거쳐야 한다... (중략)... PUPSIT는 때때로 공정 제약으로 실시 불가능할 수 있으며(e.g. 아주 적은 용액량의 여과), 이 경우 철저한 위험 평가를 거쳐 적절한 통제하에 대체 접근을 취할 수 있다."는 취지의 문장이 담겨 있습니다gmp-compliance.orggmp-compliance.org. 물론 여기서도 예외를 위한 여지는 명시했지만, 원칙적으로 PUPSIT가 기본 요구사항임을 분명히 하고 있습니다. EMA는 2023년 8월부터 이 개정 가이드라인을 공식 집행하고 있으며, 그 이후 승인되는 신규 제조공정이나 변경 공정에 대해서는 모두 PUPSIT 요구사항을 충족해야 합니다sartorius.com. 기존에 PUPSIT를 실시하지 않고 운영해온 시설의 경우에도, 검사관의 지적 사항이 될 수 있으므로 적절한 전환 계획을 수립해 두는 것이 권장됩니다. 유럽 규제당국은 PUPSIT 이행 상황을 GMP 실사를 통해 엄격히 모니터링하고 있으며, 특별한 사유 없이 이를 소홀히 할 경우 **중대 불일치(Major non-compliance)**로 지적받을 수 있습니다. 따라서 유럽 시장을 목표로 하는 제약사라면, PUPSIT는 더 이상 선택이 아닌 필수 요건으로 받아들여지고 있습니다.
미국 FDA: 권고 사항으로서의 PUPSIT
미국 FDA는 멸균 필터 무결성 검사의 중요성 자체에는 동의하지만, 검사 시점에 있어서는 비교적 유연한 입장을 취해왔습니다. FDA의 연방법 규정(21 CFR)에는 필터 무결성 시험에 대해 "여과 후 시험"만 명시되어 있고, "여과 전 (멸균 후) 시험"에 대한 직접적인 언급은 없습니다pall.com. 이는 PUPSIT를 시행하지 않아도 미국 GMP 위반은 아니라는 의미입니다. 대신 FDA는 지침(guidance)을 통해 업계에 방향성을 제시하고 있는데, 2004년 발간된 *“무균공정으로 제조된 의약품에 관한 가이드라인”*에서는 다음과 같이 권고했습니다: “필터 무결성 검사는 공정 전에 수행할 수 있으며, 공정 후에는 정기적으로 수행하여야 한다. 여과 과정 중 필터 누출이나 파열이 있었는지를 검출하려면 여과 후 무결성 검사가 중요하다.”pall.com. 이 문장에 나타나듯 FDA는 여과 후(Post-use) 무결성 시험을 강조하면서, 여과 전(PUPSIT)은 "수행할 수 있다" 즉 선택 사항으로 표현했습니다. 다만 미국에서도 멸균 필터의 신뢰성을 확보하는 것은 중요하므로, FDA 실사 시에도 필터 무결성 관리에 대해 질의가 나올 수 있습니다. 만약 제조사가 PUPSIT를 전혀 하지 않는다면, 필터가 멸균 과정에서 손상되지 않았음을 어떻게 보장하는지에 대한 논리적 근거를 제시해야 할 것입니다. 일반적으로 미국 기업들은 자사 제품의 특성, 오염 위험도를 고려하여 PUPSIT 시행 여부를 결정하며, 그 결정에 따른 위험 관리 전략을 갖추고 있습니다. 예를 들어, 여과 공정 전에 필터 제조사가 제공한 출고 전 무결성 검사 성적서를 확인한다든지, 멸균 공정의 검증 밸리데이션을 통해 필터 손상 가능성을 배제한다든지 하는 방식입니다. FDA는 이러한 대체 통제들이 타당하다면 PUPSIT 생략을 용인해 주지만, 여과 후 무결성 시험만큼은 반드시 수행되어야 한다는 입장입니다pall.com. 즉, 미국에서는 사전 예방보다 사후 검증을 중시하는 접근을 택하고 있으며, 이는 유럽의 다층 예방 접근과 약간 결이 다릅니다. 하지만 글로벌 조류에 따라 FDA도 EMA 등과 협력하여 무균 의약품 제조 지침을 업데이트하려는 움직임이 있습니다sartorius.com. 추후 미국의 관련 가이드라인이 개정된다면 PUPSIT에 대한 보다 명확한 스탠스가 표방될 가능성도 있습니다.
한국 MFDS: 단계적 도입과 적용 유예
한국 식품의약품안전처(MFDS)는 무균의약품 제조 분야에서 국제 조류에 적극 호응하는 입장을 보여 왔습니다. 한국은 2014년 PIC/S(의약품실사상호협력기구) 정회원 가입 이후 GMP 규정을 지속적으로 선진화해왔으며, 유럽 EMA와의 협력을 통해 국내 무균제제 가이드라인을 개정해 왔습니다. PUPSIT의 국내 도입 역시 이러한 맥락에서 이루어졌습니다. 2022년 EMA Annex 1 개정에 발맞춰 MFDS도 자국 GMP 규정인 "의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정"을 개정하여 PUPSIT 관련 요구사항을 반영하였습니다bioin.or.kr. 2023년 12월 고시된 MFDS 고시 제2023-94호를 통해 무균의약품 제조기준에 "멸균 필터는 사용 전에 (멸균 후) 완전성 시험을 거쳐야 한다"는 조항이 신설됨으로써, 국내에도 PUPSIT가 공식적인 규제 요건으로 자리잡게 되었습니다bioin.or.kr. 다만 MFDS는 국내 제약사들의 준비도를 고려하여 **일정 유예기간(grace period)**을 두고 PUPSIT 시행을 단계적으로 요구하고 있습니다. 고시 부칙에 따라 일부 새로운 요건들은 1~3년가량의 유예기간 후 본격 시행되는데, PUPSIT 규정의 경우 약 3년의 유예기간이 설정되어 2026년 말까지 전면 이행을 목표로 하고 있습니다(유예기간 중에도 신규 승인 시설이나 변경되는 공정에는 PUPSIT 적용이 권고됨). 이는 유럽이 2023년부터 즉각 시행에 들어간 것과 비교하면 다소 완화된 일정이지만, 결국 2026년 이후로는 한국에서도 PUPSIT가 모든 해당 무균공정에 필수적으로 요구될 전망입니다. 현재 MFDS는 업계의 원활한 적응을 위해 교육과 가이드라인을 제공하고 있으며bioin.or.kr, 국내 제약사들도 PUPSIT 시스템 구축 및 밸리데이션을 활발히 진행중입니다. 특히 한국은 다수의 의약품을 유럽 등에 수출하고 있으므로, 이미 국제 기준에 맞춰 PUPSIT를 시행하고 있던 기업들이 많았습니다. 이러한 선행 경험을 토대로, PUPSIT 미도입 업체들도 단계적으로 설비를 확보하고 인력을 훈련하여 규제 시행 시점에 차질이 없도록 준비하고 있습니다. MFDS는 향후 GMP 실사에서 PUPSIT 이행 여부를 점검할 계획이며, 유럽과 마찬가지로 정당한 사유 없는 미이행에 대해서는 시정 조치를 요구할 것입니다. 정리하면 한국은 EMA의 PUPSIT 요구를 적극 수용하되, 현장 안착을 위한 시간을 부여하는 현실적인 접근을 택한 것입니다.
향후 전망: 글로벌 조화와 PUPSIT의 미래
PUPSIT를 둘러싼 규제 환경은 점차 **글로벌 조화(harmonization)**를 향해 가고 있습니다. 과거에는 지역별로 입장 차이가 있었으나, 환자의 안전과 제품의 무결성 확보라는 공통 목표 아래 규제 당국 간 협력 움직임이 활발합니다. 실제로 이번 EU GMP Annex 1 개정 작업에는 FDA와 PIC/S 대표도 참여하여 전 세계적으로 통용될 수 있는 기준을 마련하고자 노력하였습니다sartorius.com. 그 결과물 중 하나가 바로 PUPSIT 조항으로, 앞서 살펴본 바와 같이 예외를 두되 원칙적으로 실시를 권고하는 형태로 폭넓은 합의를 이끌어냈습니다. 이러한 합의는 PIC/S 회원국들을 통해 세계 각 지역의 GMP에 반영되고 있고, 한국처럼 이를 신속히 채택하는 나라들이 늘어나고 있습니다.
향후 몇 년 내에 **글로벌 제약산업계의 표준 운영절차(SOP)**에는 PUPSIT가 자연스럽게 포함될 것으로 예상됩니다. 다국적 기업들은 이미 자사 공장이 위치한 모든 국가에서 가장 엄격한 규제요건을 충족하도록 내부 지침을 통일하는 추세여서, 비록 미국 규정이 완화적이라 해도 글로벌 제조사는 유럽 기준에 맞춰 PUPSIT를 수행하는 방향으로 가고 있습니다. 이렇듯 업계 스스로도 전세계 시장을 커버하기 위해 PUPSIT를 채택하게 되면, 규제의 형식적 불일치는 큰 문제가 되지 않을 것입니다. 오히려 관심사는 어떻게 하면 PUPSIT를 더 안전하고 효율적으로 수행할 수 있는가로 옮겨가고 있습니다. 예를 들어, 완전 밀폐형 무결성 시험기구 개발이 진행되어 현재보다 간편하게 PUPSIT를 진행하면서도 오염 위험을 최소화하는 기술이 상용화될 전망입니다. 일례로, 멤브레인 필터 제조사들은 PUPSIT 전용의 멸균 연결 키트와 자동 압력 조절 장치를 제공하여 사람이 밸브를 직접 열고 닫지 않아도 되는 솔루션을 내놓고 있습니다. 또한 싱글유스(Single-use) 시스템의 발전으로, 멸균 필터가 장착된 튜빙 어셈블리를 일체형으로 공급받아 현장에서 바로 PUPSIT를 거쳐 사용하는 방식도 각광받고 있습니다susupport.comgmp-compliance.org. 이런 기술들은 PUPSIT의 단점을 보완하여 시간 소모와 오염 위험을 줄이고, 궁극적으로는 PUPSIT 시행에 따른 부담을 낮춰줄 것입니다.
규제 측면에서도 국제기구를 통한 가이드라인 통일이 가속화되고 있습니다. ICH나 WHO 차원에서 멸균제제의 최종 여과와 관련된 지침들이 업데이트될 경우, PUPSIT에 대한 공통 기준이 제시될 가능성이 있습니다. 예컨대, ICH QAseptic와 같은 분야별 가이드라인이 추진된다면 PUPSIT처럼 현재까지는 지역 가이드에 맡겨진 사항도 다루어질 수 있습니다. 그 밖에 PDA, ISO 등의 단체에서도 과학적 데이터 축적을 통해 PUPSIT의 실질적 유효성과 최적의 실행 조건을 계속 연구하고 있습니다pda.org. 이러한 노력의 결과로 PUPSIT 관련 **모범 사례집(Best Practice Guide)**이나 ISO 기술보고서 등이 발간되면, 전 세계 제약사들이 참고하여 보다 표준화된 방법으로 PUPSIT를 수행하게 될 것입니다.
마지막으로, 환자 안전이 최우선이라는 대의에는 이견이 없으므로, PUPSIT의 시행 여부도 결국 그 목표에 부합하는 방향으로 귀결될 것입니다. 현재까지 누적된 경험을 보면 PUPSIT는 분명 멸균 공정의 신뢰도를 높이는 데 유용하며, 기술적 장벽도 점차 낮아지고 있습니다. 따라서 가까운 미래에는 PUPSIT가 전 세계 무균의약품 제조 현장에서 일상적인 절차로 자리잡을 것으로 기대됩니다. 다만 일부 특수한 경우에는 계속 예외와 대체 조치가 인정될 수 있고, 이는 과학적 근거를 토대로 사례별 판단이 이루어질 것입니다. 규제기관들도 한층 세련된 위험기반 심사로 이를 뒷받침하게 될 것입니다. **“무균 제조공정의 숨은 파수꾼”**인 PUPSIT가 완전히 세계 공통의 개념으로 정착하는 그 날이 머지않았습니다. 각국의 규제 조화 노력과 산업계의 혁신이 맞물려, 궁극적으로는 환자에게 보다 안전한 무균 의약품을 제공하는 밑거름이 될 것이라 믿습니다.
참고 자료 (References)
European Medicines Agency (EMA) – EU GMP Annex 1 무균제제 제조 지침 (2022)gmp-compliance.orggmp-compliance.org
U.S. Food and Drug Administration (FDA) – Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)pall.compall.com
식품의약품안전처 고시 제2023-94호 – 의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정 개정 (2023.12.28)bioin.or.kr
PDA/BPOG Collaborative Study – Filter Flaw Masking Risk Assessment (2017)bdo.com
BDO Life Sciences Insight – “Why and When You Should Perform PUPSIT” (2023)bdo.combdo.com
Sartorius Scientific Blog – “The Complete Guide to PUPSIT” (2022)sartorius.com
Atlas Copco Korea – 필터 무결성 테스트 방법 소개 블로그 (2021)atlascopco.comatlascopco.comatlascopco.com
Single Use Support – “PUPSIT – An Introduction to Pre-use Post Sterilization Integrity Testing” (2022)susupport.com
Pall Corporation – “Regulatory Position on PUPSIT” (2020)pall.compall.com
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
What are the concerns regarding flaws?
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
The use of PUPSIT is necessary because there are concerns that a sterilizing filter may develop flaws that could allow microbiological contamination to pass through during filtration. These flaws may be blocked or clogged by fluid contaminants or components during the filtration process and remain undetected during post-use integrity testing. This is known as "filter flaw masking." In order to prevent this, it is necessary to test the filter before use in order to detect and address any flaws, which would ultimately reduce the risk of product contamination.
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
Regulatory bodies first introduced PUPSIT to address concerns that manufacturers would not detect microscopic flaws in the post-use test. Flaws may arise during the in-line steam sterilization process allowing contaminants to pass through during the filtration process. The clogging during filtration would result in a passed integrity post-use. This theoretical “filter flaw masking” could have serious consequences for downstream processing, significantly affecting the quality of the final product, and potentially putting patients at risk.
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
PUPSIT measures the integrity of the sterilizing filter and all the components—filter housing, connections, and support structures—after installation and sterilization, but before the drug manufacturers use it.
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
The filter-sterilisation process may be physically stressful for the filter. For example, high temperatures during the process may cause the filter to distort, potentially leading to fluid pathways that allow the passage of particles greater than 0.2 µm in size. The performance of a filter can improve with use, as particles begin to block individual pathways and remove larger pathways that smaller particles could successfully navigate. For these reasons, filters should be tested both before use but after sterilization and again after use. Furthermore, testing should be performed in situ in order to verify the integrity of the filter complete with its housing.
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
PUPSIT (Pre-Use Post Sterilization Integrity Testing) is a European regulatory requirement for sterile medicinal products. The rule first came out in the 1996 version of Annex 1 (26 years ago), but PUPSIT came into sharper focus when the European Medicines Agency (EMA) released the latest official version of Annex 1 in 2008. PUPSIT is a mandatory work step in final fill filtration (final filling) for biopharmaceutical manufacturers, except when proven unfeasible.
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PUPSIT: Ensuring Sterility in Biopharma | Single Use Support
use post sterilization integrity testing processes.
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation
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중요한 응용 분야를 위한 공정 필터 무결성 테스트 - 아트라스콥코 코리아
버블 포인트 테스트
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중요한 응용 분야를 위한 공정 필터 무결성 테스트 - 아트라스콥코 코리아
버블 포인트 테스트는 멤브레인 필터에 일반적으로 사용되는 무결성 테스트입니다. 테스트 전에 필터 엘리먼트를 물 등으로 적셔야 멤브레인의 모든 기공이 얇은 수분 층으로 덮입니다.
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중요한 응용 분야를 위한 공정 필터 무결성 테스트 - 아트라스콥코 코리아
확산 유량 및 압력 유지 테스트
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확산 유량 테스트는 앞서 설명한 버블 포인트 테스트와 매우 유사합니다. 또한 이 테스트의 경우에는 친수성 멤브레인 필터를 적신 다음 공기나 질소와 같은 가스에 노출시킵니다. 그러나 외부에서 가해지는 압력은 버블 포인트 시험에 가해지는 압력의 약 80%에 불과합니다. 이 압력에서 기공을 덮고 있는 얇은 수분 층을 통과하는 공기 흐름을 측정합니다. 확산 가스의 유량이 필터 설명서에 명시된 것보다 높으면 필터 엘리먼트에 결함이 있는 것으로 간주됩니다.
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확산 유량 테스트는 앞서 설명한 버블 포인트 테스트와 매우 유사합니다. 또한 이 테스트의 경우에는 친수성 멤브레인 필터를 적신 다음 공기나 질소와 같은 가스에 노출시킵니다. 그러나 외부에서 가해지는 압력은 버블 포인트 시험에 가해지는 압력의 약 80%에 불과합니다. 이 압력에서 기공을 덮고 있는 얇은 수분 층을 통과하는 공기 흐름을 측정합니다. 확산 가스의 유량이 필터 설명서에 명시된 것보다 높으면 필터 엘리먼트에 결함이 있는 것으로 간주됩니다.
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확산 유량 및 압력 유지 테스트
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결함이 있는 것으로 간주됩니다.
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수분 침입 테스트
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수분 침입 테스트
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
The integrity of the sterilised filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilisation integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of integrity caused by the filter preparation prior to use. A sterilising grade filter that is used to sterilise a fluid should be subject to a non-destructive integrity test post-use prior to removal of the filter from its housing. The integrity test process should be validated and test results should correlate to the microbial retention capability of the filter established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
The integrity of the sterilizing filter can be determined using either a bubble point or diffusion/forward flow test. In order to effectively execute PUPSIT, sterility must be maintained on the downstream side of the installed filter during process operation and integrity testing, while avoiding uncontrolled bioburden on its upstream side. In practice, this requires the installation of additional components for a given sterile filtration setup, including sterilizing filters between the integrity tester and the filter being tested to avoid increased bioburden, as well as a sterile vent filter on the downstream side of the filter being tested to evacuate the test gas. In addition, due to the controlled nature of the room in which the filtration assembly is set up,
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
sterilizing grade filters used for aseptic manufacturing). Paragraph 113 states:
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test. The time taken to filter a known volume of bulk solution and the pressure difference to be used across the filter should be determined during validation and any significant differences from this during routine manufacturing should be noted and investigated. Results of these checks should be included in the batch record. The integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use. The integrity of other filters should be confirmed at appropriate intervals.
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation of appropriate controls to mitigate any risk of a non-integral filtration system. Points to consider in such a risk assessment should include but are not limited to:
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established during validation. Examples of tests that are used include bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognized that PUPSIT may not always be possible after sterilisation due to process constraints (e.g. the filtration of very small volumes of solution). In these cases, an alternative approach may be taken providing that a thorough risk assessment has been performed and compliance is achieved by the implementation
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
to study filter flaw masking. Results from one study, in which compromised filters were used to perform sterile filtration and a post-use filter integrity test was performed, demonstrated that filter flaw masking is unlikely during normal manufacturing conditions.^{2} Data mining of bacterial challenge test (BCT) results of 0.2 μm and 0.45 μm filters for a variety of products corroborated these findings. The conclusion from both assessments is that filter flaw masking or significant bubble point inflation is rare, and the few fluids with elevated bubble point inflation ratios (above 1.0) tended to be those for which significant fouling (flow decay) occurs. This demonstrates why it is
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i. In depth knowledge and control of the filter sterilisation process to ensure that the potential for damage to the filter is minimized.
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iii. In depth process knowledge such as:
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integrity caused by the filter preparation prior to use.”1 However the use of the word should generally denotes a recommendation rather than a requirement. Furthermore, the guidance also recognizes that “PUPSIT may not always be possible after sterilization due to process constraints”^{1} and acknowledges that sponsors may be able to justify “an alternative approach provided that a thorough risk assessment has been performed.”1
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PUPSIT: Ensuring Sterility in Biopharma | Single Use Support
PUPSIT is required by regulation. The first regulatory prescription came from EMA in 1997 with the first version of Annex 1. From 2008 with the revision of Annex 1, PUPSIT received greater focus.
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
generally held opinion in the US is that PUPSIT introduces more risk for contamination into a process due to excessive handling of the sterilized filter and complexity of the set-up for PUPSIT. Conversely, as previously noted, PUPSIT is an EU regulatory requirement for sterile medicinal products that cannot be sterilized in their final container. The latest version of Annex 1, which went into force on 25 August 2023, states that “the integrity of the sterilized filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilization integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of
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is an EU regulatory requirement for sterile medicinal products that cannot be sterilized in their final container. The latest version of Annex 1, which went into force on 25 August 2023, states that “the integrity of the sterilized filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post sterilization integrity test or PUPSIT), to check for damage and loss of
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
with EU regulators generally in favor of the practice and US industry and regulators largely opposed to its inclusion as a regulatory requirement. The generally held opinion in the US is that PUPSIT introduces more risk for contamination into a process due to excessive handling of the sterilized filter and complexity of the set-up for PUPSIT. Conversely, as previously noted, PUPSIT is an EU regulatory requirement for sterile medicinal products that cannot be sterilized in their final container. The latest version of Annex 1, which went into force on 25 August 2023, states that “the integrity of the sterilized filter assembly should be verified by integrity testing before use (pre-use post
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
It is therefore important to understand the risks associated with performing PUPSIT versus not performing it. As previously noted, the risks of performing PUPSIT are related to the potential for contamination due to sub-optimal execution of PUPSIT. The additional set up requirements and manipulations after the filter has been sterilized can be cumbersome and increase the risk of contamination. In addition, performing an integrity test after sterilization of the filtration assembly requires additional handling of the filter and filter assembly which could potentially cause damage to the filter. Integrity testing also requires either pumping air or liquid into the system (that is not normally
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
The regulatory authority in the United States, the Food and Drug Administration (FDA), current Good Manufacturing Practice (GMP) regulations, Code of Federal Regulations (CFR) 21 Parts 2102 and 2113 (respectively titled: Current Good Manufacturing Practice In Manufacturing, Processing, Packing, Or Holding Of Drugs; General and Current Good Manufacturing Practice For Finished Pharmaceuticals) do not specify requirements for filters with respect to pre-use testing, either before or after sterilization.
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. Forward Flow and bubble point tests, when appropriate employed are two integrity tests that can be used. A production filter’s integrity test specification should be consistent with data generated during bacterial retention validation studies.
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
This means that both integrity testing prior to use and post filtration is recommended but not required, proposing the importance and value of this practice to detect any leaks or perforations resulting during the filtration process.
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flaw masking or significant bubble point inflation is rare, and the few fluids with elevated bubble point inflation ratios (above 1.0) tended to be those for which significant fouling (flow decay) occurs. This demonstrates why it is critical for manufacturers to perform a thorough evaluation of the risk of filter flaw-masking for their particular product formulation and filter combination.
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
consists of a low protein concentration with no known foulants that has never experienced flow decay and there are redundant filters in the sterile filling process. On the other hand, for a formulation that contains known foulants and has demonstrated flow decay during sterile filtration, PUPSIT is appropriate and will be a requirement. Ultimately, the determination of whether or not to
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
Understanding the risks associated with performing PUPSIT versus those of foregoing PUPSIT, while also taking into account the EU guidance as well as the stage of development are key to an organization’s decision regarding its use. Where justification needs to be provided for not performing PUPSIT, the recommended quality risk management approach as described in ICH Q9 should be followed in order to cover to assess the overall contamination control of the facility, including trending, to ensure that the facility stays in control. Categories for consideration in the facility risk assessment should include:
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Why and When You Should Perform PUPSIT | BDO Insights | BDO
The output of the process risk assessment will determine if PUPSIT alleviates or elevates the risk of contamination.
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
recommendation will be effective for any products or manufacturing processes that are registered or changed after this regulation was implemented. It applies to companies that either manufacture in Europe, or to companies that import their products into Europe.
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Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
EU GMP Annex 1 Paragraph 8.87:
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What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. Forward Flow and bubble point tests, when appropriate employed are two integrity tests that can be used. A production filter’s integrity test specification should be consistent with data generated during bacterial retention validation studies.
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
The U.S. Food and Drug Administration (FDA) and Pharmaceutical Inspection Co- operation Scheme (PIC/S) are collaborating with the EMA on another Annex 1 revision. The upcoming revision maintains the requirement for PUPSIT with some minor modifications. The working group revising Annex 1 wants to create a standard that is as close as possible to a worldwide consensus, applicable to virtually every manufacturer in any country.
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[한국제약기술교육원] New Annex 1 기반의 PUPSIT 이론 및 실습 안내
최근 PIC/S GMP Annex 1 개정 및 의약품 제조 및 품질관리(GMP) 규정 개정고시(식약처고시 제2023-94호)에 따라 무균의약품 제조 및 품질관리기준이 변경됨에 따라 이의 세부사항 중 새롭고 중요한 내용인 무균여과공정에서의 “PUPSIT”에 대한 선도적인 이해와 수행이 필요한 상황입니다. 이에 본 과정에서 무균의약품을 제조하는 제약바이오사의 제조부서와 품질부서에서 반드시 이해하고 수행해야 하는 PUPSIT (Pre-Use Post Sterilization Integrity Test : 사용 전 무결성 테스트)에 관련한 규제기관의 가이드라인과 요구사항, PUPSIT System의 검토와 구성 시 주요 고려사항, System 운용의 실제 시연과 더불어 Filter의 완전성을 확인하는 Integrity Test의 원리와 PUPSIT에 적합한 Filter의 선택 및 테스트 방법 등의 소개를 통해 PUPSIT에 대한 이해와 수행이 가능토록 하며 완벽한 품질의 Aseptic Filtration Process를 구축하여 국내 GMP 실사에 대비하거나 해외 GMP 인증을 목표로 하는 제약바이오사에 많은 도움을 드리고자 합니다. 많은 도움을 드리고자 합니다.
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[한국제약기술교육원] New Annex 1 기반의 PUPSIT 이론 및 실습 안내
최근 PIC/S GMP Annex 1 개정 및 의약품 제조 및 품질관리(GMP) 규정 개정고시(식약처고시 제2023-94호)에 따라 무균의약품 제조 및 품질관리기준이 변경됨에 따라 이의 세부사항 중 새롭고 중요한 내용인 무균여과공정에서의 “PUPSIT”에 대한 선도적인 이해와 수행이 필요한 상황입니다. 이에 본 과정에서 무균의약품을 제조하는 제약바이오사의 제조부서와 품질부서에서 반드시 이해하고 수행해야 하는 PUPSIT (Pre-Use Post Sterilization Integrity Test : 사용 전 무결성 테스트)에 관련한 규제기관의 가이드라인과 요구사항, PUPSIT System의 검토와 구성 시 주요 고려사항, System 운용의 실제 시연과 더불어 Filter의 완전성을 확인하는 Integrity Test의 원리와 PUPSIT에 적합한 Filter의 선택 및 테스트 방법 등의 소개를 통해 PUPSIT에 대한 이해와 수행이 가능토록 하며 완벽한 품질의 Aseptic Filtration Process를 구축하여 국내 GMP 실사에 대비하거나 해외 GMP 인증을 목표로 하는 제약바이오사에 많은 도움을 드리고자 합니다. 많은 도움을 드리고자 합니다.
susupport.com
PUPSIT: Ensuring Sterility in Biopharma | Single Use Support
The general shift towards single-use technology in the pharmaceutical and biopharmaceutical industry can in part be attributed to the desire to eliminate certain elaborate steps like autoclaving. As systems made up of single-use components are sterilized in forehand by the supplier, autoclaving becomes obsolete and potential risks are reduced.
gmp-compliance.org
Pre-Use Post Sterilisation Integrity Testing (PUPSIT) in the new EU GMP Annex 1 - ECA Academy
and connections, after the filter has been installed and sterilized but before it is used to filter product. This test can be performed using a bubble point, diffusive flow, or pressure hold test method. One example of a sterilized filter system that would require PUPSIT is a gamma-irradiated sterilizing grade filtration bag and tubing assembly.
pda.org
The Use of Scientific Data to Assess and Control Risks Associated with
The Use of Scientific Data to Assess and Control Risks Associated with This article is to present guidance to industry (sterile drug manufacturers, filter suppliers, and regulators) on how to develop and evaluate scientific data.
pall.com
What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
Integrity testing of the filter(s) can be performed prior to processing, and should be routinely performed post-use. It is important that integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration. Forward Flow and bubble point tests, when appropriate employed are two integrity tests that can be used. A production filter’s integrity test specification should be consistent with data generated during bacterial retention validation studies.
pall.com
What is the Position of the Regulatory Authorities on PUPSIT?
The regulatory authority in the United States, the Food and Drug Administration (FDA), current Good
** AI 기반(잘못된정보제공가능) 질의 응답으로 본 (큐비디) 메거진 기사글은 참고용입니다. 해당 분야의 전문가 또는 규제당국의 의견과는 다를 수 있습니다. **
PUPSIT: 무균 제조공정의 숨은 파수꾼
PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Test, 필터 사용 전 멸균 후 완전성 시험)는 멸균 의약품 제조에서 필수적인 멤브레인 필터 무결성 테스트 공정입니다. 무균 충전 과정에서 최종 여과를 담당하는 멸균 필터가 올바르게 작동하는지 사용 전에, 멸균 후에 확인함으로써 제품의 무균 상태를 보장합니다. 필터는 멸균 공정(예: 고온의 멸균 또는 증기 멸균)에서 손상될 수 있고, 미세한 균열이나 결함이 생길 경우 여과 중 미생물이 통과할 위험이 있습니다gmp-compliance.org. 더욱이 이러한 결함이 여과 과정에서 유입된 입자나 미생물에 의해 막혀버리면, 여과 후에 실시하는 무결성 시험에서는 결함을 감지하지 못하는 현상이 발생할 수 있습니다. 이를 흔히 "필터 결함 마스킹(filter flaw masking)"이라고 부르며, PUPSIT 도입의 핵심 배경이 되었습니다gmp-compliance.org. 다시 말해, 여과 전에 필터의 완전성을 검증하지 않으면 제품이 오염되었는데도 제조사가 알아채지 못하는 치명적인 상황이 올 수 있다는 것입니다sartorius.com. PUPSIT는 이러한 위험을 선제적으로 차단함으로써 환자 안전과 제품 품질을 지키는 숨은 파수꾼 역할을 합니다.
PUPSIT란 무엇이며 왜 중요한가?
무균 제제 생산에서 멸균 등급 필터는 최종 단계에서 미생물 등을 제거하는 핵심 장치입니다. PUPSIT는 이 멸균 필터를 실제 생산에 사용하기 직전에, 해당 필터를 멸균한 후에 무결성(온전성)을 시험하는 절차를 뜻합니다sartorius.com. 일반적으로 제조 공정에 투입하기 전에 필터를 증기멸균하거나 오토클레이브 처리하여 멸균하게 되는데, 이러한 멸균 과정이나 설치 과정에서 필터가 미세하게 변형되거나 손상될 가능성이 존재합니다pall.com. PUPSIT의 목적은 필터를 멸균한 뒤 설치한 상태 그대로의 시스템에서 필터와 하우징, 연결 부위까지 모두 비파괴 시험하여, 여과를 시작하기 전에 필터가 제 기능을 할 수 있는지 확인하는 것입니다sartorius.com.
PUPSIT가 중요한 이유는 앞서 언급한 "필터 결함 마스킹" 문제와 직결됩니다. 만약 필터에 눈에 보이지 않는 미세한 결함이 있어서 초기 여과 시 오염원이 통과하더라도, 여과가 계속되면서 그 결함이 점차 막혀버릴 수 있습니다. 그렇게 되면 여과 후 실시하는 무결성 시험에서는 필터가 멀쩡해 보이게 되어 문제가 드러나지 않을 수 있습니다gmp-compliance.org. PUPSIT를 통해 여과 전에 무결성 테스트를 하면, 이러한 미세한 결함을 사전에 발견하여 필터를 교체함으로써 오염된 제품이 생산되는 것을 방지할 수 있습니다. 실제로 EU GMP 가이드라인에서 이 점을 강조하여, 필터 멸균 공정이 필터에 스트레스를 주고 여과 중 필터의 성능이 변화될 수 있으므로 여과 전후 두 번 모두 필터 무결성을 시험할 것을 권고하였습니다pall.com. 요약하면, PUPSIT는 멸균 필터의 사전 안전벨트로서 작동하여 무균 공정의 신뢰성을 한층 높이는 역할을 합니다sartorius.com.
또한 PUPSIT는 포장된 완제품 상태로 멸균할 수 없는 의약품(예: 무균 충전 제품)에서 더욱 중요합니다. 이런 제품들은 최종 멸균 공정 없이 무균 상태로 충전되므로, 여과 공정이 멸균 보장의 마지막 수단입니다. 이때 여과 필터에 대한 사전 무결성 시험(PUPSIT)이 제대로 이루어지지 않으면 최종 제품의 멸균성을 담보하기 어려워집니다. 이 때문에 유럽 등 규제 당국은 수십 년 전부터 PUPSIT를 무균 공정 관리의 핵심 요소로 다뤄왔습니다sartorius.comsusupport.com. 특히 1990년대 후반 유럽의 GMP Annex 1에 PUPSIT 요구사항이 처음 도입된 이후, 최근 개정된 가이드라인(2022년 개정판 Annex 1)에서도 여전히 PUPSIT 의무를 강조하고 있습니다. 결과적으로 PUPSIT는 오늘날 무균의약품 제조에서 빼놓을 수 없는 표준 절차로 자리매김하고 있습니다.
필터 무결성 시험 방법: 버블 포인트부터 압력 유지까지
멸균 필터의 무결성을 검사하는 방법에는 여러 가지 비파괴 시험법이 존재합니다gmp-compliance.org. PUPSIT 과정에서 활용되는 대표적인 무결성 시험법들로는 버블 포인트(Bubble Point) 테스트, 확산 유량(Diffusive Flow) 테스트, 압력 유지(Pressure Hold) 테스트, 수분 침입(Water Intrusion) 테스트 등이 있습니다gmp-compliance.org. 각각의 원리와 특징을 간략히 살펴보겠습니다:
버블 포인트 테스트: 가장 널리 사용되는 필터 무결성 시험법입니다. 먼저 친수성 멤브레인 필터를 물 등의 액체로 완전히 적셔서 모든 기공을 액체로 채웁니다atlascopco.com. 그런 다음 필터에 서서히 압력을 가하며, 막을 통과하는 가스 흐름을 관찰합니다. 압력을 올리다 보면 일정 지점에서 필터의 가장 큰 기공을 통해 **연속적인 기포(bubble)**가 발생하기 시작하는데, 이때의 압력을 해당 필터의 "버블 포인트"라고 합니다. 버블 포인트 압력이 제조사 규격보다 낮게 측정된다면, 필터에 보다 큰 기공의 결함이 있어 액체층을 뚫고 기포가 일찍 형성되었다는 의미이므로 필터 무결성에 문제가 있다고 볼 수 있습니다atlascopco.com. 한편 버블 포인트 압력이 정상 범위에 있다면 필터의 기공 크기가 설정된 한계 내에 있음을 의미합니다.
확산 유량 테스트(Forward Flow 테스트): 이 방법은 버블 포인트 시험과 매우 유사하나, 완전 버블이 발생하기 전 단계의 현상을 측정합니다atlascopco.com. 친수성 필터를 적신 후 버블 포인트 압력의 약 80% 수준까지만 가스를 가해 필터를 통과하는 미세한 가스 확산 흐름을 계측합니다atlascopco.com. 건전한 필터라면 이 낮은 압력에서 기공을 덮은 액체층을 통해 새어나오는 가스량(확산 유량)이 매우 적고 안정적으로 유지됩니다. 하지만 필터에 미세한 결함이 있다면 동일 압력에서의 가스 유량이 비정상적으로 높게 측정될 것입니다. 제조사 설정 기준보다 확산 유량 값이 높으면 필터 결함으로 간주하며, 이때는 필터를 교체해야 합니다atlascopco.com. 확산 유량 테스트는 연속적인 숫자 값(분당 유량)으로 판정할 수 있어 자동화된 무결성 시험기에 흔히 채택되며, 필터를 과도한 압력에 노출하지 않는 장점이 있습니다.
압력 유지 테스트(Pressure Decay 테스트): 확산 유량 테스트와 마찬가지로 버블 포인트 이하의 압력에서 수행되는 시험입니다atlascopco.com. 방법은 필터를 적신 후 일정 압력까지 가스를 주입하고 시스템을 밀폐하여 압력 감소율을 모니터링하는 것입니다atlascopco.com. 설정 시간 동안 시스템의 압력이 떨어지는 정도를 측정하여, 압력 강하가 허용 범위를 넘으면 필터 또는 시스템에 누설이나 결함이 있다고 판단합니다. 이는 일종의 변형된 확산 시험으로 볼 수 있으며, 여러 개의 필터 캡슐을 가진 큰 하우징의 무결성을 한꺼번에 검사할 때 유용합니다. 압력 유지 시험은 확산 유량 수치를 직접 재기 어려운 경우 활용되며, 필터 요소뿐만 아니라 하우징이나 연결부의 누설 여부까지 함께 점검할 수 있다는 이점이 있습니다atlascopco.com.
수분 침입 테스트(WIT, Water Intrusion Test): 소수성 멤브레인 필터(예: PTFE 소재의 공기배기 필터 등)의 무결성 확인을 위해 개발된 방법입니다atlascopco.com. 소수성 필터는 물로 쉽게 적셔지지 않기 때문에, 이 테스트에서는 필터 외부를 물로 적셔 필터 표면에만 물막을 형성한 후 시스템에 압력을 가합니다atlascopco.com. 멤브레인이 완전하면 소수성 특성 때문에 물이 기공을 거의 통과하지 않지만, 만약 필터에 손상이 있거나 기공이 비정상적으로 크다면 물이 필터를 통과하여 흘러나오게 됩니다. 일정 시간 내에 측정되는 물의 유입량이 허용치 이내이면 필터는 무결한 것으로 보고, 그 이상으로 물이 침투하면 필터의 손상 또는 소수성 상실(친수성화)이 의심됩니다atlascopco.com. 수분 침입 테스트는 주로 기체 멸균공정의 공기 배기필터 같은 소수성 필터의 사전 무결성 검증에 사용됩니다.
以上의 시험들은 모두 비파괴적이어서 필터를 손상시키지 않고 수행할 수 있으며, PUPSIT에서 요구되는 상황처럼 현장에 설치된 상태(in-situ)로 테스트가 가능합니다gmp-compliance.org. 실제 PUPSIT 절차에서는 여과기에 제품을 통과시키기 전에 필터를 멸균한 뒤, **멸균용 액체(예: 멸균수)**로 필터를 적셔 위의 무결성 시험들을 실시합니다. 그런 다음 시험에 사용된 액체를 멸균 상태로 배출하거나 제거하고, 제품 여과를 시작하게 됩니다bdo.com. 중요한 것은 이 모든 과정을 통해 **필터의 아랫쪽(다운스트림)**으로는 오염원이 들어가지 않도록 무균 상태를 유지하고, **윗쪽(업스트림)**으로는 불필요한 미생물이 증식하지 않도록 통제하는 것입니다bdo.com. 이를 위해 종종 무결성 시험기와 생산 설비 사이에 멸균 필터를 추가로 설치하여 시험 중에도 멸균 상태를 확보하고, 시험 후에는 배출된 액체를 멸균 용기에 받아내는 등의 공정 제어가 필요합니다bdo.com. 이렇듯 PUPSIT에서 활용되는 무결성 시험법들은 각각 장단점이 있지만, 모두 **“멸균 필터가 정상적으로 작동하는지”**를 수치로 확인함으로써 무균 공정에 대한 신뢰도를 담보하는 역할을 합니다.
현장의 PUPSIT 적용 사례: 이점과 한계
이점 사례: PUPSIT를 도입한 제약사들은 드물지만 중요한 성공 사례들을 보고하고 있습니다. 예를 들어, 어떤 제조 현장에서는 멸균 후 실시한 PUPSIT에서 필터가 사전 기준을 충족하지 못해 불합격 판정을 받은 일이 있었습니다. 추가 조사 결과, 오토클레이브 멸균 과정에서 필터 하우징이 과도한 압력을 받아 미세 균열이 발생했던 것으로 드러났습니다. 만약 PUPSIT를 시행하지 않고 이 결함이 있는 필터로 바로 제품을 여과했다면, 그 배치는 미생물 오염으로 폐기되거나 심각한 제품 회수로 이어졌을 것입니다. 하지만 PUPSIT를 통해 문제를 조기에 발견함으로써 필터를 교체하고 깨끗한 상태에서 생산을 진행하여, 잠재적인 대형 품질 사고를 예방할 수 있었습니다. 이처럼 PUPSIT는 발견 빈도가 높지는 않더라도, 한 번의 실패 사례만으로도 막대한 손실과 위험을 방지할 수 있기 때문에 보험과 같은 역할을 합니다. 실제 유럽 규제기관은 *"멸균된 필터 조립의 완전성은 사용 전에 적절한 방법(Bubble Point, Diffusive Flow, Pressure Hold 등)으로 확인되어야 하며, 여과 공정 중 필터에 손상이 발생했을 경우를 대비해 여과 후에도 즉시 무결성을 확인해야 한다"*고 강조함으로써, PUPSIT의 중요성을 거듭 천명했습니다pall.compall.com.
한계 사례: 그러나 모든 상황에서 PUPSIT를 적용하는 것이 실용적이지 않을 수 있는 경우도 있습니다gmp-compliance.org. 대표적인 예가 극소량의 용액을 여과하는 공정입니다gmp-compliance.org. 예를 들어 유전자 치료제나 희귀의약품처럼 한 번에 수 mL~수십 mL 정도의 아주 적은 양만 생산되는 주사제의 경우, PUPSIT 시험에 필요한 습윤 및 배출 과정 자체가 전체 배치(batch)의 상당 부분을 소모해버릴 수 있습니다. 제품보다 많은 양의 멸균수를 필터에 통과시켜 무결성 테스트를 해야 한다면 그 소량의 고가 제품은 희석되거나 손실될 수밖에 없습니다. 또한 PUPSIT 수행을 위해 복잡한 배관과 멸균 공정을 추가하면, 오히려 작은 규모 생산에서는 오염 위험과 운영 부담이 가중될 수 있습니다. 실제로 2022년 개정된 EU GMP Annex 1에서도 "아주 소량의 용액 여과 등 공정 제약 요인으로 인해 멸균 후 PUPSIT 시행이 항상 가능하지 않을 수 있음"을 인정하고 있습니다gmp-compliance.org. 다시 말해, 물리적으로 실행이 어렵거나 제품 손실이 불가피한 상황에서는 PUPSIT를 생략하는 대신 그에 상응하는 위험 관리 대책을 마련할 수 있다는 것입니다gmp-compliance.org. 일부 소규모 무균 제품 제조사들은 이러한 이유로 리스크 기반 접근법을 택해 왔습니다. 예컨대, **이중 여과(double filtration)**를 통해 두 개의 멸균 필터를 직렬로 사용하면 PUPSIT를 하지 않아도 안전성을 높일 수 있다고 판단하거나, 필터 제조 시점과 멸균 후의 출하 전 무결성 검사로 대신하려는 시도 등이 있습니다. 다만 이런 경우에도 **최종 배치 후 필터 무결성 시험(Post-Use Test)**은 반드시 수행하여, 여전히 필터가 온전했음을 검증해야 합니다. 실제 사례로, 한 바이오의약품 회사는 자사의 특정 제품 여과공정에 대해 과거 데이터를 분석한 결과 여과 중 필터 결함이 은폐될 확률이 극히 낮음을 확인하여 (여과액이 필터를 막는 작용이 거의 없고, 여과 후 버블포인트 수치에도 영향이 없었음), 규제기관에 PUPSIT 생략을 위한 설득력 있는 자료를 제출하기도 했습니다bdo.com. 이처럼 제한적인 상황에서의 PUPSIT 면제는 과학적 데이터와 철저한 위험 평가가 뒷받침될 때에만 예외적으로 인정됩니다.
균형 잡기: PUPSIT의 이점과 한계를 고려하여, 많은 제조사들은 제품 특성과 공정 규모에 맞게 균형 잡힌 접근을 시도하고 있습니다. 가능하다면 PUPSIT를 수행하여 최고의 멸균 보증을 얻되, 기술적·물리적으로 무리가 따르는 경우에는 규제 가이드라인이 요구하는 대로 꼼꼼한 **위험성 평가(Risk Assessment)**를 실시합니다. 이 평가에서는 ▲멸균 공정이 필터에 미치는 영향, ▲멸균된 필터의 운송 및 취급 중 손상 가능성, ▲제품 용액의 특성(입자 부하나 점도가 필터 시험에 미치는 영향), ▲사전 여과 공정으로 필터 부담을 줄였는지 여부 등의 요소를 면밀히 검토하게 됩니다gmp-compliance.orggmp-compliance.org. 그리고 이러한 평가 결과를 바탕으로 PUPSIT을 생략해도 멸균 충전을 안전하게 수행할 수 있다는 대체 관리전략을 수립해야 합니다. 예를 들어, 필터를 제조사로부터 이미 감마멸균된 완제품 형태로 공급받고, 운송시 전용 보호포장으로 손상 위험을 최소화하며, 현장에서도 설치 전에 사전 무결성 테스트(pre-sterilization test)를 거치도록 하는 등의 다층 방어체계를 갖추는 식입니다. 또한 생산 현장에서는 가능한 한 사람의 개입 없이 자동화된 연결과 멸균 벨브 등을 활용해 필터를 다루는 과정을 단순화함으로써, PUPSIT 미실시로 인한 이론적 위험을 상쇄하려 노력합니다. 이렇듯 실제 산업계에서는 PUPSIT의 확실한 이점과 현실적 어려움 사이에서 각사의 상황에 맞는 최적의 타협점을 찾고 있으며, 규제 당국도 그러한 노력에 일정 부분 유연성을 두고 있습니다bdo.com.
PUPSIT 도입을 둘러싼 논란과 의견 차이
PUPSIT는 지난 수십 년 간 제약업계와 규제당국 사이의 열띤 토론 주제였습니다. 한쪽에는 **“무균을 보장하려면 무조건 해야 한다”**는 입장이, 다른 한쪽에는 **“괜한 위험을 더하지 말자”**는 우려가 존재해왔습니다. 이러한 견해차는 특히 유럽 vs 미국 사이에서 두드러졌습니다.
유럽의 규제당국(EMA 등)은 비교적 일관되게 PUPSIT의 필요성에 무게를 실어 왔습니다. EU GMP Annex 1 초기 버전부터 현재에 이르기까지 PUPSIT 요구사항을 명문화하였고, 2008년 개정판 이후로는 그 중요성을 더욱 강조하였습니다susupport.com. EMA는 "최종 용기에서 멸균할 수 없는 제품의 경우 멸균 필터를 사용 전에 무결성 시험으로 검증해야 한다"는 원칙을 확고히 함으로써, PUPSIT가 법규상의 의무임을 분명히 했습니다bdo.com. 2022년 개정된 Annex 1(2023년 8월 25일 발효)에서는 "멸균된 필터 어셈블리의 완전성은 사용 전에 무결성 시험(PUPSIT)을 통해 확인해야 한다"고 명시하며 이 방침을 재확인했습니다bdo.com. 비록 가이드라인 문구상으로는 “should”라는 표현을 사용하여 엄격한 **권고(recommendation)**의 형태를 취하고 있으나, 실질적으로 유럽 내 제조사들은 이를 반드시 준수해야 할 규정으로 받아들이고 있습니다bdo.com. 다만 EMA도 현실적인 어려움을 인지하여, 앞서 언급한 바처럼 "공정상 PUPSIT이 불가능한 경우 철저한 위험 평가와 보완 통제를 전제로 대체 접근을 허용한다"는 단서를 달고 있습니다bdo.com. 이는 규제가 지나치게 경직되지 않도록 한 안전판이지만, 어디까지나 예외 상황으로 간주되며 입증 책임은 제조사가 지게 됩니다.
반면 미국의 산업계와 FDA 측에서는 오랫동안 PUPSIT 의무화에 회의적인 시각이 존재했습니다. 미국 제조사들의 전반적 의견은 PUPSIT를 실시하는 과정 자체가 새로운 오염 위험을 초래할 수 있다는 것입니다bdo.com. 멸균된 필터를 추가로 조작하고 복잡한 배관 세트를 연결하는 동안 미생물이 들어갈 가능성을 높이고, 잘못 수행하면 오히려 필터를 손상시킬 우려도 있다는 지적입니다bdo.com. 실제 PUPSIT를 도입하려면 생산 현장에 추가적인 멸균 필터와 용기, 밸브 등을 설치해야 하고, 작업자의 손길이 한 번 더 가야 하며, 테스트 기기에 공기나 액체를 주입하는 절차가 필요합니다bdo.combdo.com. 미국 측에서는 이러한 절차 복잡성이 가져올 수 있는 부정적 영향을 무시할 수 없다고 보고 있습니다. 특히 이미 멸균된 필터를 "굳이 건드려서" 테스트하는 것이 오히려 안전 마진을 줄이는 행위일 수 있다는 주장도 있습니다. 이러한 이유로 FDA는 현재까지 규정 수준에서 PUPSIT를 의무화하지 않고 제조사의 자율에 맡겨두고 있습니다pall.com. 미 FDA의 의약품 cGMP 규정(21 CFR Parts 210-211)에는 사용 전 또는 멸균 후 필터 무결성 시험에 대한 조항이 없습니다pall.com. 다만 2004년에 발행된 FDA 무균제제 제조 가이드라인에서는 "필요에 따라 여과 전 무결성 시험을 수행할 수 있으며, 여과 후에는 반드시 정기적으로 수행해야 한다"라고 권고하여, 여과 후 무결성 시험의 중요성을 강조하면서 가능하면 사전에 테스트할 것을 언급하고 있습니다pall.com. 이를 종합해 보면, 미국에서는 PUPSIT가 법적 강제사항은 아니지만 품질관리상 권장되는 모범 사례(Best Practice)로 여겨진다고 볼 수 있습니다pall.com. 결국 미국 제조사들은 자사 제품과 공정 위험도를 고려하여 PUPSIT 시행 여부를 자체 판단하게 되며, FDA는 이에 대해 특별한 결함이 없는 한 수용하는 입장입니다. 그러나 글로벌 시장에서 유통되는 제품의 경우 유럽 등 보다 엄격한 규제를 충족해야 하므로, 미국 기업들도 유럽 수출을 위해 PUPSIT 절차를 사내에 도입하는 사례가 늘고 있습니다.
제조 현장의 입장에서도 PUPSIT에 대한 의견 차이는 존재합니다. 무균 공정의 품질보증팀이나 **규제준수팀(QA/RA)**은 환자의 안전과 규제 요구사항 충족을 위해 PUPSIT의 가치를 높게 평가하는 반면, 생산팀에서는 PUPSIT로 인한 공정 복잡화와 시간 지연을 우려하기도 합니다. 소규모 배치를 생산하는 부서에서는 앞서 말한 소량 생산 시의 애로사항을 들어 PUPSIT 생략을 희망할 수 있고, 대규모 상용 생산에서는 혹시 모를 결함 리스크를 제거하기 위해 투자를 늘려서라도 PUPSIT를 수행하자는 분위기가 있을 수 있습니다. 이러한 내부 의견 차이는 결국 과학적 데이터와 제품 특성에 대한 이해를 통해 좁혀지곤 합니다. 예컨대, 어떤 제품에서는 앞서 소개한 PDA/BPOG의 연구처럼 필터 결함 마스킹 현상이 실제 조건에서 거의 일어나지 않는다는 데이터가 나와 PUPSIT의 실익이 낮다고 판단될 수 있습니다bdo.com. 반대로, 여과 과정에서 필터가 쉽게 막히는(파울링이 일어나는) 제품의 경우 이론상 필터 결함이 가려질 위험이 상대적으로 높으므로 PUPSIT를 반드시 거치자는 결론을 내릴 수도 있습니다bdo.combdo.com. 요컨대 PUPSIT 시행 여부에 대한 논쟁은 단순한 찬반의 문제가 아니라, 제품별 위험성, 공정 환경, 품질 철학에 따라 각기 다른 해답이 도출될 수 있는 복합적인 의사결정이라고 할 수 있습니다. 최신 경향은 이 결정을 품질 위험관리(QRM) 기법에 따라 체계적으로 수행하는 것으로, ICH Q9 등에 기반한 포괄적인 위험 평가를 통해 PUPSIT가 전체 무균 전략에서 줄이는 위험과 더하는 위험을 저울질하는 것입니다bdo.combdo.com. 그 결과에 따라 PUPSIT를 시행하거나 생략하며, 어느 쪽이든 그 결정에 대한 과학적 근거와 정당성을 갖추는 방향으로 업계의 합의가 형성되고 있습니다.
규제 기관의 관점: 미국, 유럽 그리고 한국
세계 각국의 규제당국은 멸균 필터 무결성 시험의 중요성을 강조하지만, PUPSIT 시행 시점과 의무화 정도에 대해서는 다소 차이를 보이고 있습니다. 여기서는 미국 FDA, 유럽 EMA, 한국 MFDS 세 기관의 입장을 비교하고, 각국에서의 규제 동향과 집행 일정을 알아보겠습니다.
유럽 EMA: 엄격한 PUPSIT 요구사항
유럽은 PUPSIT 개념의 선구자라 해도 과언이 아닙니다. EMA는 자국 내 무균의약품 제조사들은 물론 유럽으로 제품을 수출하는 해외 제조사들에게도 PUPSIT 준수를 사실상 요구해 왔습니다pall.com. EU의 GMP 가이드라인 (EudraLex Volume 4, Annex 1)은 초기(1997년)부터 멸균 필터의 사전 무결성 시험을 권고사항으로 포함시켰으며, 2008년 개정본에서 이를 더욱 명확히 하였습니다susupport.com. 최신 개정된 Annex 1 (발행 2022년 8월, 시행 2023년 8월)에서는 PUPSIT에 대한 요구를 한층 구체화하여, 멸균 필터 사용 전에 무결성 시험을 거쳐 필터와 연결 부위 전체의 완전성을 검증하도록 규정하고 있습니다bdo.com. 예를 들면 개정 Annex 1의 8.87항에는 "멸균된 필터 조립의 완전성은 사용 전에 무결성 시험(PUPSIT)을 통해 필터 준비 과정에서 발생한 손상 여부를 확인해야 한다. 멸균 등급 필터를 사용한 여과 공정 후에는 필터를 하우징에서 제거하기 전에 비파괴적 무결성 시험을 거쳐야 한다... (중략)... PUPSIT는 때때로 공정 제약으로 실시 불가능할 수 있으며(e.g. 아주 적은 용액량의 여과), 이 경우 철저한 위험 평가를 거쳐 적절한 통제하에 대체 접근을 취할 수 있다."는 취지의 문장이 담겨 있습니다gmp-compliance.orggmp-compliance.org. 물론 여기서도 예외를 위한 여지는 명시했지만, 원칙적으로 PUPSIT가 기본 요구사항임을 분명히 하고 있습니다. EMA는 2023년 8월부터 이 개정 가이드라인을 공식 집행하고 있으며, 그 이후 승인되는 신규 제조공정이나 변경 공정에 대해서는 모두 PUPSIT 요구사항을 충족해야 합니다sartorius.com. 기존에 PUPSIT를 실시하지 않고 운영해온 시설의 경우에도, 검사관의 지적 사항이 될 수 있으므로 적절한 전환 계획을 수립해 두는 것이 권장됩니다. 유럽 규제당국은 PUPSIT 이행 상황을 GMP 실사를 통해 엄격히 모니터링하고 있으며, 특별한 사유 없이 이를 소홀히 할 경우 **중대 불일치(Major non-compliance)**로 지적받을 수 있습니다. 따라서 유럽 시장을 목표로 하는 제약사라면, PUPSIT는 더 이상 선택이 아닌 필수 요건으로 받아들여지고 있습니다.
미국 FDA: 권고 사항으로서의 PUPSIT
미국 FDA는 멸균 필터 무결성 검사의 중요성 자체에는 동의하지만, 검사 시점에 있어서는 비교적 유연한 입장을 취해왔습니다. FDA의 연방법 규정(21 CFR)에는 필터 무결성 시험에 대해 "여과 후 시험"만 명시되어 있고, "여과 전 (멸균 후) 시험"에 대한 직접적인 언급은 없습니다pall.com. 이는 PUPSIT를 시행하지 않아도 미국 GMP 위반은 아니라는 의미입니다. 대신 FDA는 지침(guidance)을 통해 업계에 방향성을 제시하고 있는데, 2004년 발간된 *“무균공정으로 제조된 의약품에 관한 가이드라인”*에서는 다음과 같이 권고했습니다: “필터 무결성 검사는 공정 전에 수행할 수 있으며, 공정 후에는 정기적으로 수행하여야 한다. 여과 과정 중 필터 누출이나 파열이 있었는지를 검출하려면 여과 후 무결성 검사가 중요하다.”pall.com. 이 문장에 나타나듯 FDA는 여과 후(Post-use) 무결성 시험을 강조하면서, 여과 전(PUPSIT)은 "수행할 수 있다" 즉 선택 사항으로 표현했습니다. 다만 미국에서도 멸균 필터의 신뢰성을 확보하는 것은 중요하므로, FDA 실사 시에도 필터 무결성 관리에 대해 질의가 나올 수 있습니다. 만약 제조사가 PUPSIT를 전혀 하지 않는다면, 필터가 멸균 과정에서 손상되지 않았음을 어떻게 보장하는지에 대한 논리적 근거를 제시해야 할 것입니다. 일반적으로 미국 기업들은 자사 제품의 특성, 오염 위험도를 고려하여 PUPSIT 시행 여부를 결정하며, 그 결정에 따른 위험 관리 전략을 갖추고 있습니다. 예를 들어, 여과 공정 전에 필터 제조사가 제공한 출고 전 무결성 검사 성적서를 확인한다든지, 멸균 공정의 검증 밸리데이션을 통해 필터 손상 가능성을 배제한다든지 하는 방식입니다. FDA는 이러한 대체 통제들이 타당하다면 PUPSIT 생략을 용인해 주지만, 여과 후 무결성 시험만큼은 반드시 수행되어야 한다는 입장입니다pall.com. 즉, 미국에서는 사전 예방보다 사후 검증을 중시하는 접근을 택하고 있으며, 이는 유럽의 다층 예방 접근과 약간 결이 다릅니다. 하지만 글로벌 조류에 따라 FDA도 EMA 등과 협력하여 무균 의약품 제조 지침을 업데이트하려는 움직임이 있습니다sartorius.com. 추후 미국의 관련 가이드라인이 개정된다면 PUPSIT에 대한 보다 명확한 스탠스가 표방될 가능성도 있습니다.
한국 MFDS: 단계적 도입과 적용 유예
한국 식품의약품안전처(MFDS)는 무균의약품 제조 분야에서 국제 조류에 적극 호응하는 입장을 보여 왔습니다. 한국은 2014년 PIC/S(의약품실사상호협력기구) 정회원 가입 이후 GMP 규정을 지속적으로 선진화해왔으며, 유럽 EMA와의 협력을 통해 국내 무균제제 가이드라인을 개정해 왔습니다. PUPSIT의 국내 도입 역시 이러한 맥락에서 이루어졌습니다. 2022년 EMA Annex 1 개정에 발맞춰 MFDS도 자국 GMP 규정인 "의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정"을 개정하여 PUPSIT 관련 요구사항을 반영하였습니다bioin.or.kr. 2023년 12월 고시된 MFDS 고시 제2023-94호를 통해 무균의약품 제조기준에 "멸균 필터는 사용 전에 (멸균 후) 완전성 시험을 거쳐야 한다"는 조항이 신설됨으로써, 국내에도 PUPSIT가 공식적인 규제 요건으로 자리잡게 되었습니다bioin.or.kr. 다만 MFDS는 국내 제약사들의 준비도를 고려하여 **일정 유예기간(grace period)**을 두고 PUPSIT 시행을 단계적으로 요구하고 있습니다. 고시 부칙에 따라 일부 새로운 요건들은 1~3년가량의 유예기간 후 본격 시행되는데, PUPSIT 규정의 경우 약 3년의 유예기간이 설정되어 2026년 말까지 전면 이행을 목표로 하고 있습니다(유예기간 중에도 신규 승인 시설이나 변경되는 공정에는 PUPSIT 적용이 권고됨). 이는 유럽이 2023년부터 즉각 시행에 들어간 것과 비교하면 다소 완화된 일정이지만, 결국 2026년 이후로는 한국에서도 PUPSIT가 모든 해당 무균공정에 필수적으로 요구될 전망입니다. 현재 MFDS는 업계의 원활한 적응을 위해 교육과 가이드라인을 제공하고 있으며bioin.or.kr, 국내 제약사들도 PUPSIT 시스템 구축 및 밸리데이션을 활발히 진행중입니다. 특히 한국은 다수의 의약품을 유럽 등에 수출하고 있으므로, 이미 국제 기준에 맞춰 PUPSIT를 시행하고 있던 기업들이 많았습니다. 이러한 선행 경험을 토대로, PUPSIT 미도입 업체들도 단계적으로 설비를 확보하고 인력을 훈련하여 규제 시행 시점에 차질이 없도록 준비하고 있습니다. MFDS는 향후 GMP 실사에서 PUPSIT 이행 여부를 점검할 계획이며, 유럽과 마찬가지로 정당한 사유 없는 미이행에 대해서는 시정 조치를 요구할 것입니다. 정리하면 한국은 EMA의 PUPSIT 요구를 적극 수용하되, 현장 안착을 위한 시간을 부여하는 현실적인 접근을 택한 것입니다.
향후 전망: 글로벌 조화와 PUPSIT의 미래
PUPSIT를 둘러싼 규제 환경은 점차 **글로벌 조화(harmonization)**를 향해 가고 있습니다. 과거에는 지역별로 입장 차이가 있었으나, 환자의 안전과 제품의 무결성 확보라는 공통 목표 아래 규제 당국 간 협력 움직임이 활발합니다. 실제로 이번 EU GMP Annex 1 개정 작업에는 FDA와 PIC/S 대표도 참여하여 전 세계적으로 통용될 수 있는 기준을 마련하고자 노력하였습니다sartorius.com. 그 결과물 중 하나가 바로 PUPSIT 조항으로, 앞서 살펴본 바와 같이 예외를 두되 원칙적으로 실시를 권고하는 형태로 폭넓은 합의를 이끌어냈습니다. 이러한 합의는 PIC/S 회원국들을 통해 세계 각 지역의 GMP에 반영되고 있고, 한국처럼 이를 신속히 채택하는 나라들이 늘어나고 있습니다.
향후 몇 년 내에 **글로벌 제약산업계의 표준 운영절차(SOP)**에는 PUPSIT가 자연스럽게 포함될 것으로 예상됩니다. 다국적 기업들은 이미 자사 공장이 위치한 모든 국가에서 가장 엄격한 규제요건을 충족하도록 내부 지침을 통일하는 추세여서, 비록 미국 규정이 완화적이라 해도 글로벌 제조사는 유럽 기준에 맞춰 PUPSIT를 수행하는 방향으로 가고 있습니다. 이렇듯 업계 스스로도 전세계 시장을 커버하기 위해 PUPSIT를 채택하게 되면, 규제의 형식적 불일치는 큰 문제가 되지 않을 것입니다. 오히려 관심사는 어떻게 하면 PUPSIT를 더 안전하고 효율적으로 수행할 수 있는가로 옮겨가고 있습니다. 예를 들어, 완전 밀폐형 무결성 시험기구 개발이 진행되어 현재보다 간편하게 PUPSIT를 진행하면서도 오염 위험을 최소화하는 기술이 상용화될 전망입니다. 일례로, 멤브레인 필터 제조사들은 PUPSIT 전용의 멸균 연결 키트와 자동 압력 조절 장치를 제공하여 사람이 밸브를 직접 열고 닫지 않아도 되는 솔루션을 내놓고 있습니다. 또한 싱글유스(Single-use) 시스템의 발전으로, 멸균 필터가 장착된 튜빙 어셈블리를 일체형으로 공급받아 현장에서 바로 PUPSIT를 거쳐 사용하는 방식도 각광받고 있습니다susupport.comgmp-compliance.org. 이런 기술들은 PUPSIT의 단점을 보완하여 시간 소모와 오염 위험을 줄이고, 궁극적으로는 PUPSIT 시행에 따른 부담을 낮춰줄 것입니다.
규제 측면에서도 국제기구를 통한 가이드라인 통일이 가속화되고 있습니다. ICH나 WHO 차원에서 멸균제제의 최종 여과와 관련된 지침들이 업데이트될 경우, PUPSIT에 대한 공통 기준이 제시될 가능성이 있습니다. 예컨대, ICH QAseptic와 같은 분야별 가이드라인이 추진된다면 PUPSIT처럼 현재까지는 지역 가이드에 맡겨진 사항도 다루어질 수 있습니다. 그 밖에 PDA, ISO 등의 단체에서도 과학적 데이터 축적을 통해 PUPSIT의 실질적 유효성과 최적의 실행 조건을 계속 연구하고 있습니다pda.org. 이러한 노력의 결과로 PUPSIT 관련 **모범 사례집(Best Practice Guide)**이나 ISO 기술보고서 등이 발간되면, 전 세계 제약사들이 참고하여 보다 표준화된 방법으로 PUPSIT를 수행하게 될 것입니다.
마지막으로, 환자 안전이 최우선이라는 대의에는 이견이 없으므로, PUPSIT의 시행 여부도 결국 그 목표에 부합하는 방향으로 귀결될 것입니다. 현재까지 누적된 경험을 보면 PUPSIT는 분명 멸균 공정의 신뢰도를 높이는 데 유용하며, 기술적 장벽도 점차 낮아지고 있습니다. 따라서 가까운 미래에는 PUPSIT가 전 세계 무균의약품 제조 현장에서 일상적인 절차로 자리잡을 것으로 기대됩니다. 다만 일부 특수한 경우에는 계속 예외와 대체 조치가 인정될 수 있고, 이는 과학적 근거를 토대로 사례별 판단이 이루어질 것입니다. 규제기관들도 한층 세련된 위험기반 심사로 이를 뒷받침하게 될 것입니다. **“무균 제조공정의 숨은 파수꾼”**인 PUPSIT가 완전히 세계 공통의 개념으로 정착하는 그 날이 머지않았습니다. 각국의 규제 조화 노력과 산업계의 혁신이 맞물려, 궁극적으로는 환자에게 보다 안전한 무균 의약품을 제공하는 밑거름이 될 것이라 믿습니다.
참고 자료 (References)
European Medicines Agency (EMA) – EU GMP Annex 1 무균제제 제조 지침 (2022)gmp-compliance.orggmp-compliance.org
U.S. Food and Drug Administration (FDA) – Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing (2004)pall.compall.com
식품의약품안전처 고시 제2023-94호 – 의약품 제조 및 품질관리에 관한 규정 개정 (2023.12.28)bioin.or.kr
PDA/BPOG Collaborative Study – Filter Flaw Masking Risk Assessment (2017)bdo.com
BDO Life Sciences Insight – “Why and When You Should Perform PUPSIT” (2023)bdo.combdo.com
Sartorius Scientific Blog – “The Complete Guide to PUPSIT” (2022)sartorius.com
Atlas Copco Korea – 필터 무결성 테스트 방법 소개 블로그 (2021)atlascopco.comatlascopco.comatlascopco.com
Single Use Support – “PUPSIT – An Introduction to Pre-use Post Sterilization Integrity Testing” (2022)susupport.com
Pall Corporation – “Regulatory Position on PUPSIT” (2020)pall.compall.com