** AI 기반(잘못된정보제공가능) 질의 응답으로 본 (큐비디) 메거진 기사글은 참고용입니다. 해당 분야의 전문가 또는 규제당국의 의견과는 다를 수 있습니다. **
상업용 무균 주사제 충전 라인의 PUPSIT 시스템 설계
PUPSIT란 무엇이며 왜 중요한가? (서론)
무균 의약품 제조에서 PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing, 멸균 후 사용 전 무결성 시험)은 최종 멸균 여과공정 직전에 수행되는 필터 무결성 검증 단계입니다sartorius.comsartorius.com. 말 그대로 멸균된 여과기를 실제 제품 여과에 사용하기 직전에 한 번 더 무결성 테스트를 하는 것으로, EU GMP Annex 1에서는 1990년대 후반부터 이를 의무 사항으로 규정해왔습니다sartorius.com. 그 배경에는 **“필터 결함 은폐(filter flaw masking)”**에 대한 우려가 있습니다. 즉, 멸균여과기에 미세한 결함이 있을 경우 여과 과정 중 그 결함이 찌꺼기로 막혀버려, 사후(post-use) 무결성 시험에서는 발견되지 않을 수 있다는 가설입니다sartorius.comsartorius.com. 이런 결함이 발견되지 않은 채로 제품이 출하되면 무균성이 보장되지 않아 환자 안전에 치명적 영향을 줄 수 있으므로, PUPSIT를 통해 여과 직전에 결함을 잡아내자는 취지입니다sartorius.compda.org.
하지만 PUPSIT를 도입하면 공정이 복잡해지고 추가적인 오염 위험이 생길 수 있다는 반론도 있습니다. 여과기 설치 후 멸균과 무결성 테스트를 수행하는 과정에서 잘못된 밸브 조작이나 연결 부위 누출 등으로 오히려 오염을 가져올 수 있고sartorius.com, 추가로 부착되는 벤트필터나 드레인(back) 필터 자체가 무결하지 않으면 무균성을 해칠 위험도 있습니다sartorius.com. 이러한 부작용 가능성 때문에, PUPSIT의 실효성을 둘러싼 업계 논쟁이 오랫동안 이어져 왔습니다sartorius.comsartorius.com. 그럼에도 불구하고 **EU 규제당국(EMA)**은 “실행 불가능함이 증명되는 경우를 제외하고”는 PUPSIT를 수행할 것을 강력히 요구하고 있으며, 미국 FDA 역시 공식 의무사항은 아니지만 제품을 유럽 등에 판매하려면 해당 요건을 충족할 것을 사실상 요구하고 있습니다sartorius.comsartorius.com. 결국 제조사들은 제품과 공정 특성에 맞게 PUPSIT를 최대한 무균적으로 수행할 수 있는 시스템 설계를 마련해야 합니다. 아래에서는 다회용 스테인리스 배관 시스템과 일회용 멸균 조립품(SUS) 각각에 대해 견고한 PUPSIT 구현 방법론을 살펴보고, 주요 공급업체들의 권장 구성과 규제 당국의 시각, 그리고 실제 GMP 점검 사례까지 폭넓게 알아보겠습니다.
다회용 스테인리스 PUPSIT 시스템 설계 (CIP/SIP 기반)
상압 증기멸균(SIP)이 가능한 스테인리스 배관 라인에 PUPSIT 기능을 통합하려면, 배관 설계 단계에서부터 추가적인 밸브와 배출구, 벤트 필터 등을 고려해야 합니다. 기본 개념은 여과기(멸균필터) 전후단에 멸균 차단 경로를 두어, 무결성 테스트 시에도 멸균 상태가 유지되도록 하는 것입니다sartorius.comsartorius.com. 이를 위해 일반적으로 다음과 같은 요소들이 포함됩니다: ① 무결성 시험기 연결부의 멸균 차단 – 무결성 시험 장비와 제품 여과기 사이에는 멸균성 유지가 가능한 소형 0.2㎛疏수성(소수성) 통풍 필터를 설치하여, 시험 중 압력 가스 주입 시 시험기 쪽에서 미생물이 유입되지 않도록 합니다sartorius.com. ② 여과기 후단의 멸균 배출 경로 – 여과기 하류(downstream) 측에는 테스트 시 발생하는 습윤액이나 기체를 배출하기 위한 멸균 배출구를 두는데, 여기에 疏수성 벤트 필터를 장착하여 압력 해소와 공기 배출은 가능하되 외부 오염원은 유입되지 않게 합니다sartorius.com. ③ 배출용 멸균 용기 또는 드레인 백 – 무결성 시험을 위해 여과기를 적실 때 사용한 멸균 액체(WFI 등)를 배출시키기 위한 멸균 용기나 일회용 배지를 연결합니다sartorius.com. 이러한 구성요소를 포함한 PUPSIT용 배관 설계의 핵심은 증기 멸균(SIP)과 연계한 배관 배치입니다. 모든 관련 밸브와 라인이 SIP 공정에서 함께 멸균될 수 있도록 배치하고, 배관은 적절한 기울기로 설치하여 응축수와 시험 액이 낮은 곳으로 완전히 배출되도록 해야 합니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. 일반적으로 배관에는 1~2% 정도의 완만한 경사를 주어 배수구 쪽으로 흐름이 모이게 설계합니다. 또한 데드레그(dead-leg)나 액체가 고이는 지점이 없도록 벨브 배치와 배관 길이를 최적화해야 합니다.
그림 1: 다회용 스테인리스 라인에서 PUPSIT 단계별 절차를 보여주는 모식도. 이 공정에서는 여과기 장착 후 증기 멸균(SIP)을 수행하고, 여과기 전후단의 밸브 동작과 차단필터를 통해 무결성 시험을 진행한다. 예를 들어, (1) 멸균 단계에서는 여과기 상류 측 벨브를 잠그고, 하류 측 배리어 필터의 저부 벤트를 연 상태로 증기를 통과시켜 전체를 멸균한다bioprocessintl.com. (2) 여과기 습윤(Wetting) 단계에서는 멸균된 물을 투입하여 여과기를 적신 후 하류 배출구로 배수한다bioprocessintl.com. (3) 무결성 시험(Test) 단계에서는 여과기 상류를 압축공기로 가압하고 상하류를 모두 차단한 채, 오로지 드레인 라인만 배리어 필터를 통해 개방하여 가스가 흘러나오게 함으로써(확산류 시험 또는 기포점 시험) 필터 무결성을 검증한다bioprocessintl.com. (4) 건조(Drying) 단계에서는 시험 후 여과기에 남은 액체를 압축공기로 불어내 배출하고 배리어 필터를 통해 공기를 배출시켜, 이후 제품 여과 시 희석이나 오염이 없도록 준비한다bioprocessintl.com. 마지막으로 필요 시 (5) 배리어 필터 무결성 재확인을 거쳐 (6) 제품 여과 공정으로 전환한다. 이 모든 단계가 하나의 배관계에서 멸균 상태로 이뤄지며, 밸브 개폐 순서와 압력 조건을 자동화하여 절차의 재현성과 무오류 실행을 담보하는 것이 중요합니다.
다회용 PUPSIT 시스템은 견고한 스테인리스 설비의 이점을 살려 반복 사용이 가능하고, 한 번 구축하면 대량의 배치를 연속 처리하는 데 적합합니다. 배관, 벨브, 필터 하우징 등은 CIP/SIP로 재생성(클린업)하여 여러 생산주기에 사용할 수 있으므로 경제적입니다. 그러나 초기 설비 투자와 밸리데이션 비용이 높으며, PUPSIT 수행을 위한 라인 설계에 시간과 전문성이 많이 요구됩니다sartorius.comsartorius.com. 또한 밸브나 배관 연결부 등이 많아 인위적 조작이 복잡해질 수 있으므로, 설계 단계에서부터 오퍼레이터의 실수 여지를 최소화하도록 자동화 제어시스템이나 인터록(interlock) 등을 도입하는 것이 바람직합니다.
일회용 시스템(SUS)의 PUPSIT 설계
싱글유즈 기술의 발전으로 무균 충전 공정에도 **일회용 멸균 조립품(SUS, Single-Use System)**이 널리 도입되고 있습니다. 일회용 충전 라인에서는 멸균 필터 카트리지와 튜빙, 백 등이 미리 조립·멸균(주로 감마선 멸균)되어 현장에 공급되는데, PUPSIT를 수행하려면 이 일회용 조립품에 추가적인 구성요소와 절차를 포함시켜야 합니다sartorius.comsartorius.com. 기본 원칙은 스테인리스 시스템과 유사하게 여과기 전후단의 멸균 경계를 확보하는 것입니다. 다만 일회용의 경우 배관이 유연한 튜빙이므로, 중력에 의해 배수가 잘 이루어지도록 배치(레이아웃)와 거치 방식에 신경 써야 합니다. 예를 들어 여과기 하우징은 세로로 세워 공기 벤트가 맨 위로 향하게 하고, 연결 튜빙은 가능한 짧게 하여 아래쪽의 배출 백으로 자연 배수가 되도록 클램프로 고정하는 식입니다. 필요한 구성요소들은 다음과 같습니다: ① 싱글유즈 멸균 필터 세트 – 제품 여과용 멸균 필터(일반적으로 카트리지 또는 캡슐 형태)와 이를 지지하는 튜빙, 밸브(클램프 또는 피inch 밸브), 멸균 샘플링 백/드레인 백 등이 하나의 조립 세트로 구성됩니다. ② 무결성 시험 포트 및 차단 필터 – 무결성 시험기에 연결할 수 있는 포트를 마련하고, 그 포트에는 멸균 소형 통풍 필터(疏수성 멤브레인)를 장착하여 시험기 쪽 공기 주입 경로를 멸균 상태로 유지합니다sartorius.com. 경우에 따라 제조사들은 이러한 역할을 위해 **이중 멤브레인 구조의 “배리어 필터”**를 제공하기도 하는데, Merck사의 Millipak® Barrier 필터 등이 그 예입니다 (아래 비교 섹션 참조). ③ 드레인 백 및 샘플링 백 – PUPSIT 수행 시 배출되는 씻김액(여과기 습윤용 액체)을 회수하는 드레인 백과, 필요시 무균 상태로 검체를 채취할 수 있는 샘플링 백을 마련합니다. 드레인 백은 충분한 용적을 가져야 한 번의 시험으로 여과기와 연결 튜빙 내 잔류액을 모두 받아낼 수 있으며, 샘플링 백은 여과 전후에 여과액을 무균 채취하여 미생물 한도나 엔도톡신 검사를 수행하는 데 사용됩니다. ④ 밸브 및 클램프 – 일회용 시스템에서는 스테인리스 밸브 대신 튜빙을 여닫는 피inch 밸브나 멸균 클램프가 사용됩니다. PUPSIT 단계마다 어떤 라인을 열고 닫아야 하는지 사용자가 명확히 알 수 있도록, 배관도와 “쉐도우 보드(shadow board)” 등을 활용해 절차를 가시화하는 것이 좋습니다 (Cytiva 등은 이러한 시각 보조 도구를 활용한 운영을 제안하고 있습니다).
그림 2: 일회용 필터 조립품(SUS)에서 PUPSIT를 수행하기 위한 단계별 모식도bioprocessintl.combioprocessintl.com. (1) 멸균: 싱글유즈 조립품은 제조사에서 감마멸균되어 공급되므로, 현장에서는 추가로 SIP를 할 필요 없이 바로 Grade A 환경에 설치됩니다 (단, 일부 하이브리드 공정에서는 여과기만 별도로 오토클레이브 멸균하기도 함). (2) 여과기 습윤: 무결성 시험을 위해 멸균수(WFI 등)를 조립품 내부로 주입하여 여과기를 적신 뒤, 하단의 드레인 백으로 배출합니다. 이때 여과기의 상단 벤트는 열어두어 배기가 잘 되도록 하고, 하류측 제품 용기와 연결되는 라인은 클램프로 차단하여 시험용 액체가 제품 용기로 가지 않고 드레인 백으로만 흐르도록 합니다bioprocessintl.com. (3) 무결성 시험: 무결성 테스트 기기를 싱글유즈 조립품의 전용 포트에 연결한 후 가압 공기를 주입합니다. 여과기 상류측은 시험기와 연결되지만 멸균 차단 필터越을 통해 미생물 유입을 차단하고, 여과기 하류측 제품 용기 라인은 여전히 잠긴 상태이며, 드레인 라인만 개방되어 있습니다. 이 구성에서 상류에 가한 공기압이 여과기를 통과하면서 발생하는 기포나 확산 흐름을 감지하여, 여과기가 규정된 무결성 기준을 충족하는지 시험합니다bioprocessintl.com. 시험 중 발생하는 공기는 하류측 배리어 필터를 통해 배출되며, 이 역시 외부 공기와의 교차오염을 막아줍니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. (4) 건조: 시험이 끝나면 여과기에 남아있는 액체를 배출해야 합니다. 싱글유즈 조립품의 상류에서 다시 한 번 멸균 공기를 불어넣어 여과액을 밀어내고, 그 공기는 배리어 통풍 필터를 거쳐 배출합니다. 이로써 여과기 내는 건조되어 이후 실제 제품을 여과할 준비가 됩니다. 이후 (5) 제품 충전 공정으로 전환하여 멸균 용기에 담긴 벌크의약품을 필터로 여과한 뒤 충전기계로 보내 최종 용기에 주입하게 됩니다.
일회용 PUPSIT 시스템의 장점은 유연성과 신속성입니다. 모든 부품이 일회용으로 제공되므로 CIP/SIP에 소요되는 시간이 없고, 생산 배치 간 크로스 컨탐ination 우려도 적습니다slideshare.net. 또한 초기 투자비가 낮고 공정 변경에 민첩하게 대응할 수 있어, 다품종 소량 생산이나 빠른 제품 출시 일정에 유리합니다slideshare.net. Sartorius 등의 업체에서는 사전 구성된 PUPSIT 최적화 필터 세트를 판매하여, 몇 달씩 걸리던 사용자 맞춤형 설계 작업을 단축시키기도 합니다sartorius.comsartorius.com. 그러나 일회용 시스템에서 PUPSIT를 구현할 때는 튜빙 연결부의 누출 위험, 조립 불량으로 인한 무결성 실패, 조작상의 실수 등의 리스크를 철저히 관리해야 합니다sartorius.com. 특히 일회용 조립품은 한 번 사용하면 버리므로, **현장에서의 무결성 재시험(re-test)**이 어렵다는 점을 유념해야 합니다. 만약 PUPSIT 중 여과기가 불합격 판정을 받으면 동일 조립품으로 재시험하기 곤란하여, 미리冗 여과기를 이중으로 설치(레던던트 설계)해두지 않았다면 그 배치는 폐기될 수밖에 없습니다. 그러므로 일부 제조사들은 여과기 2개를 직렬(이중)로 배치하여 하나가 실패해도 다른 하나로 제품을 구제할 수 있게 설계하기도 합니다. 일회용 PUPSIT 디자인은 각 부품의 멸균상태 확인, 연결의 확실한 체결, 단계별 밸브 동작의 적절성 등 QA와 엔지니어링의 면밀한 협업이 특히 중요합니다.
Sartorius vs Merck vs Cytiva: PUPSIT 설계 접근법 비교
세계적인 멸균여과 전문 기업들도 PUPSIT 구현을 위한 다양한 솔루션과 지침을 제공하고 있습니다. Sartorius, Merck (MilliporeSigma), Cytiva 세 업체의 권장사항을 비교하면 다음과 같습니다:
Sartorius: 전통적인 싱글유즈 필터 세트부터 하드파이프 라인까지 아우르는 PUPSIT 솔루션을 보유하고 있습니다. Sartorius는 *“filter transfer set(필터 전환 세트)”*라는 표준화된 일회용 어셈블리를 제시하여, 복잡한 최종 여과 조립 공정을 단순화하고 PUPSIT 요건까지 충족하도록 디자인합니다sartorius.comsartorius.com. Sartorius의 권고사항은 여과기 전후단에 소수성 벤트 필터를 설치하고 멸균 배출 백을 활용하여 추가적인 오염 없이 PUPSIT를 수행하는 것입니다sartorius.comsartorius.com. 무결성 시험 단계에서는 가급적 자동화된 Sartocheck™ 무결성 시험기를 사용하고, “fail-safe” 밸브 시퀀스를 통해 운영자 개입을 최소화함으로써 인적 오류를 줄일 것을 강조합니다. 다회용/일회용 여부를 막론하고 **멤브레인 웨팅(습윤)**이 제대로 이루어져야 정확한 결과를 얻을 수 있으므로, 필요한 경우 **확산류 시험(Forward Flow Test)**을 채택하여 낮은 압력으로 안전하게 무결성 테스트를 하도록 권장합니다sartorius.com.
Merck (MilliporeSigma): 멸균필터 분야의 오랜 강자인 Merck는 PUPSIT 수행 중 멸균 경계를 유지하기 위한 특별한 솔루션으로 Barrier Filter 개념을 발전시켰습니다. Millipak®/Millidisk® Barrier Filter는 하나의 디스크 카트리지에 소수성 멤브레인과 친수성 멤브레인을 적층 구성한 독자적인 제품으로, 여과기 하류에 이 장치를 부착하면 한쪽으로는 액체를 통과시켜 배출하고 다른 쪽으로는 공기를 통과시켜 환기시키는 역할을 동시에 수행합니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. 즉, 별도의 드레인 백이나 벤트 라인을 많이 추가하지 않고도 이 **“올인원 멸균 차단막”**을 통해 PUPSIT를 손쉽게 구현하도록 한 것입니다. Barrier filter는 시험 중 자동으로 벤트 역할을 하며, 무한대의 공기와 물을 흘려보낼 수 있어 반복적인 여과기 습윤/리웻팅에도 용이합니다bioprocessintl.comscribd.com. Merck는 이러한 배리어 필터를 활용한 PUPSIT 절차를 세부적으로 정립하여, 여과기 재습윤 및 재시험을 자유롭게 하면서도 멸균 상태는 깨뜨리지 않는 접근법을 업계에 제안했습니다scribd.comscribd.com. 최근 Merck는 한 단계 더 나아가 **AMPP(Aseptic Multi-Purpose Port)**라는 혁신적인 필터 포트를 개발하여, 기존 필터 하우징의 벤트구를 멸균 차단구로 대체함으로써 여과기 자체에 barrier 기능을 통합하기도 했습니다sigmaaldrich.comsigmaaldrich.com. 전반적으로 Merck의 접근법은 하드웨어적 솔루션(특수 필터와 포트)을 통해 PUPSIT의 추가 복잡성을 줄이고자 하는 데 초점이 맞춰져 있습니다. 다만 이러한 전용 부품을 사용하려면 해당 제품에 맞춘 공정설계가 필요하고, 초기 도입 비용이 높을 수 있다는 점은 고려해야 합니다.
Cytiva: Cytiva(구 GE Healthcare)는 여과기 자체보다는 공정 관리와 위험평가 측면에서 PUPSIT 가이드라인을 제시하는 경향이 있습니다. Cytiva는 자사의 싱글유즈 조립품(예: ReadyToProcess™)에 PUPSIT를 적용할 수 있는 모듈식 포트와 밸브 세트를 제공하면서, 동시에 제조사가 공정별 리스크 평가를 통해 PUPSIT 필요성을 과학적으로 판단할 것을 강조합니다pda.org. 예컨대 공정 유체의 특성상 여과기 막힘으로 인한 “결함 은폐” 가능성이 매우 낮고, 오히려 PUPSIT 과정에서 오염위험이 더 크다고 판단되면 정당한 근거하에 PUPSIT를 생략하는 것도 하나의 선택지로 제시합니다. 실제로 최신 Annex 1에서는 이러한 QRM(Quality Risk Management) 접근을 일부 수용하여, *“PUPSIT의 위험과 이점을 균형 있게 평가해야 한다”*는 뉘앙스를 포함하고 있습니다. Cytiva는 또 “섀도우 보드” 등 시각적 툴을 이용해 운영자가 PUPSIT 단계별 필요한 행동을 쉽게 따라할 수 있게 하거나, 멸균 연결부위(STE sterile connectors) 활용으로 싱글유즈 조립품과 무결성 시험기를 안전하게 접속하는 방법 등을 제안합니다. 요컨대 Cytiva의 강점은 데이터 기반 디자인 및 공급사-사용자 협업으로, 각사 공정에 최적화된 PUPSIT 구현을 돕는 것이며, 전용 하드웨어보다는 컨설팅과 표준 운영절차 측면의 지원에 무게가 있습니다.
규제 기관의 관점: FDA vs EMA vs 기타
미국 FDA와 유럽 EMA는 PUPSIT에 대해 미묘한 입장 차이를 보여왔습니다. FDA는 자국 규정상 PUPSIT를 명문화하지는 않았지만, 멸균 여과 공정의 사전 무결성 보증이라는 원칙에는 공감하고 있습니다pda.org. FDA가 발행한 무균 가이드나 483시정명령 사례를 보면 *“멸균 여과기의 무결성 시험은 공정 전후에 걸쳐 수행되어야 한다”*는 기대치가 드러납니다pmo90dc87-pic37.websiteonline.cn. 다만 FDA는 기업이 과학적 자료를 통해 필터 결함 은폐 위험이 없음을 입증하거나 다른 대체 통제전략(예: 여과기 이중화)을 적용했다면, PUPSIT 생략을 수용하는 유연성도 보여줍니다. 이에 반해 EMA는 훨씬 직접적으로 PUPSIT 수행을 요구해왔습니다sartorius.com. EU GMP Annex 1 (2008년 개정 및 2022년 개정판 모두)에 PUPSIT가 명시되어 있으며, 유럽 검사관들은 기업이 이를 시행하지 않을 경우 엄격한 사유서를 요구하거나 경우에 따라 중대 결함으로 분류하기도 합니다pda.org. 특히 EU 시장으로 의약품을 공급하는 경우 “실질적으로 불가능한 상황”이 아닌 한 PUPSIT를 해야 한다는 것이 정설이므로sartorius.comsartorius.com, 다회용이든 일회용이든 그에 맞는 PUPSIT 프로세스를 마련해야 합니다.
규제 간극을 메우기 위해 국제조화 움직임도 있습니다. PIC/S 등의 협의체에서는 회원국 간 모범사례를 공유하여 PUPSIT 관련 접근을 일치시키려 하고 있습니다pda.org. 한국 MFDS의 경우 PIC/S 가입국으로서 EU 가이드라인에 공감을 표명하고 있으며, 실제 무균제조소 GMP 감시에 있어 PUPSIT 여부를 점검하는 추세입니다. 요약하면, FDA는 다소 유연하나 권장, EMA는 사실상 의무, 기타 PIC/S 국가는 EMA 기조를 따르는 형국이라고 볼 수 있습니다. 그러므로 전 세계 시장을 대상으론 가장 보수적인 기준에 맞춰 PUPSIT를 준비해두는 것이 안전합니다. 다행히 업계에서도 최종 여과기의 무결성 확보 중요성은 모두 인지하고 있어, 최신 Annex 1(2022) 개정 작업에 PDA, BioPhorum 등 컨소시엄이 참여해 과학적 근거 기반의 PUPSIT 가이드를 만드는 노력도 진행되고 있습니다pda.orgpda.org. 이는 궁극적으로 규제기관들도 PUPSIT를 맹목적으로 강요하기보다 각 공정별 QRM 결과를 존중하려는 방향으로 나아가고 있음을 시사합니다.
GMP 실사 사례와 교훈
PUPSIT와 관련하여 전 세계 규제기관의 **GMP 실사(Inspection)**에서 관찰된 시사점을 몇 가지 정리하면 다음과 같습니다:
PUPSIT 미실시로 인한 지적: 유럽의 한 제조소는 최종 여과 전 필터 무결성 테스트를 시행하지 않은 사항이 EMA 검사에서 지적되어 제조공정 보완을 요구받았습니다. 이처럼 PUPSIT 미이행은 EU에서 중대한 컴플라이언스 문제로 간주될 수 있으므로, 설령 제품 특성상 결함 은폐 가능성이 낮더라도 명확한 근거자료 없이 PUPSIT를 생략해서는 안 됩니다pda.org. 반대로 미국 FDA 실사에서도 무결성 시험 누락은 빈번히 거론됩니다. 한 FDA 483 사례에서는 "멸균 여과기의 사전 및 사후 무결성 시험에 대한 절차와 기록이 누락되었다"는 관찰이 있었고pmo90dc87-pic37.websiteonline.cn, 이에 따라 해당 업체는 모든 배치에 대해 PUPSIT를 포함한 무결성 검증을 실시하도록 시정 조치를 취했습니다.
설계 미흡으로 인한 오염 우려: GMP 현장 검사에서 PUPSIT 설계의 결함이 지적된 경우도 있습니다. 예를 들어 어떤 사례에서는 무결성 시험 시 사용된 벤트 필터가 멸균 등급이 아니어서 오히려 여과기 하류측을 오염시킬 수 있다는 우려가 제기되었습니다. 또 다른 예로, PUPSIT 수행 후 사용된 습윤 액을 배출하는 드레인 백을 제거하는 과정에서 비멸균 환경과 접촉하여 오염 위험을 초래한 건이 지적되었습니다. 이러한 사례들은 모두 PUPSIT 구성품 하나하나까지 철저히 멸균 보장이 되어야 함을 보여줍니다. Sartorius가 강조하듯이 "시험기와 연결되는 모든 부속 요소까지 멸균 상태 유지가 필수적"이며sartorius.com, 특히 일회용 구성품에서는 포장을 개봉하고 조립하는 순간부터 무균조작이 제대로 이루어지도록 교육해야 합니다.
운영절차(SOP) 상의 문제: PUPSIT 관련 밸브 시퀀스나 시험 조건의 오류로 인해 반복적인 경고를 받은 사례도 있습니다. 예를 들어 한 업체는 PUPSIT 단계에서 밸브를 닫고 여과기를 재습윤해야 함에도 SOP에 그 단계가 누락되어 있어, 실제 운전 중에 여과기가 충분히 적셔지지 않아 거짓 실패(false failure)가 나는 문제가 발견되었습니다. 이로 인해 여러 건의 배치가 불필요하게 폐기되고 조사 대상이 되었던 것입니다. PDA Technical Report 등에 따르면 여과기 습윤 부족은 PUPSIT 실패의 주요 원인이므로, 절차서에 여과기 예습윤과 필요 시 반복 습윤에 대한 지침을 명확히 포함해야 합니다scribd.comscribd.com. 또한 신규 직원이나 대체 인력이 투입될 경우 복잡한 PUPSIT 절차를 혼동하여 실수할 위험이 있으므로sartorius.com, 직원 교육 및 자격 Validation을 통해 언제 누가 해도 동일한 방식으로 PUPSIT가 수행되도록 관리해야 합니다.
기술적 한계와 대안: 일부 오래된 설비나 특수 제형의 경우 현실적으로 PUPSIT 구현이 어려워 예외로 인정된 사례도 있습니다. 예컨대 압력에 민감한 지용성 제제의 여과공정에서는 PUPSIT에 필요한 습윤액 처리가 공정에 악영향을 주어, 사전 무결성 테스트 대신 여과기 100% 이중화로 대체한 예가 보고되었습니다. 이 경우 두 개의 멸균필터를 직렬로 사용하고 여과 후 두 필터 모두 무결성 시험을 거쳐 하나라도 통과하면 배치를 인정하는 식으로 운용하였는데, EMA에서도 *“리스크 대비 합리적인 대안”*으로 받아들인 바 있습니다. 이처럼 규제기관과의 사전 협의를 통해 공정에 맞는 솔루션을 제시하면 현실적 제약을 고려해주는 경우도 있으나, 어디까지나 예외적 케이스로 이해해야 합니다. 원칙적으로는 가능하면 PUPSIT를 수행해야 하며, 최신 기술이나 장비(예: Merck의 배리어 필터, 자동화 무결성 시험기 등)를 활용하면 웬만한 제약은 극복할 수 있다는 것이 규제 당국의 기본 입장입니다.
결론 및 실무적 인사이트
PUPSIT 시스템 설계는 멸균주사제 생산라인의 무균 보장을 한층 강화하는 동시에, 공정 복잡성과 위험을 관리하는 정교한 엔지니어링 작업입니다. 다회용 스테인리스 배관이든 일회용 조립품이든, 목표는 동일하게 멸균 상태에서 신뢰성 있게 필터 무결성을 입증하는 것입니다. 이를 달성하기 위해 설계 단계에서부터 멸균 경계의 설정, 완전 배출(Drainability), 적절한 벤팅 및 압력제어, 자동화된 밸브 시퀀싱 등을 면밀히 고려해야 합니다. Sartorius, Merck, Cytiva 등 공급업체들의 솔루션을 종합해보면, PUPSIT 수행 자체는 충분히 실현 가능하며 오히려 장치들의 조합으로 그 편의성과 안전성을 높일 수 있음을 알 수 있습니다. 다만 어떤 접근법을 택하든 행동하는 사람은 결국 현장의 엔지니어와 운영자이므로, 이들이 절차를 이해하고 따를 수 있도록 설계를 단순화하고 교육을 철저히 하는 것이 중요합니다sartorius.com.
마지막으로, 규제 환경을 살펴볼 때 PUPSIT는 더 이상 선택이 아닌 필수에 가까워지고 있습니다. EMA를 비롯한 전세계 규제기관은 최종 멸균여과 공정의 무결성 확보를 강력히 요구하고 있으며, 최근의 Annex 1 개정으로 그 기대치는 더욱 분명해졌습니다. GMP 현장에서도 PUPSIT 미준수 시 중대한 지적으로 이어질 수 있음을 여러 사례가 보여주었습니다. 반대로 말하면, 철저한 PUPSIT 시스템을 구축하고 운영한다면 그것이 곧 무결한 제품 품질의 증거로서 신뢰를 얻을 것입니다. PUPSIT 도입에는 초기 투자와 노력도 필요하지만, **“환자의 안전이 최우선”**이라는 무균 제조의 대원칙 하에 보면 투자 가치가 충분한 영역입니다. 엔지니어와 QA 담당자들은 본 글의 내용을 바탕으로 자사 공정에 최적화된 PUPSIT 설계를 모색하고, 공급업체 및 규제기관과 적극적인 소통을 통해 보다 안전하고 효과적인 무균 충전 라인을 구현해 나가길 기대합니다.
[인용]
sartorius.com
Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
as “Annex 1” www.pda.org ) outlines how manufacturers must verify the integrity of a sterilizing grade filter before use and after sterilization, commonly referred to as pre-use, post-sterilization integrity test or PUPSIT. In comparison, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) does not require pre- use, post-sterilization integrity testing (PUPSIT). However, companies that want to sell products in Europe or other global markets must comply with the regulatory mandates of those countries.
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
referred to as pre-use, post-sterilization integrity test or PUPSIT. In comparison, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) does not require pre- use, post-sterilization integrity testing (PUPSIT). However, companies that want to sell products in Europe or other global markets must comply with the regulatory mandates of those countries.
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
Dating back to 1998, the EU Guidelines to Good Manufacturing Practices: Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 (often referred to as “Annex 1”) outlines how manufacturers must verify the integrity of a sterilizing grade filter before use and after sterilization, commonly referred to as pre-use, post-sterilization integrity test or PUPSIT. In comparison, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) does not require pre- use, post-sterilization integrity testing (PUPSIT). However, companies that want to sell products in Europe or other global markets must comply with the regulatory mandates of those countries.
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
The European Union included the requirement for PUPSIT in EU GMP guidelines because of a concern that sterilizing filters could have flaws that allow microbiological contaminants to pass through the filter. These flaws may go undetected in post-use integrity tests—something manufacturers refer to as “filter flaw masking.” The discovery of microbiological contaminants after shipment or consumption could have catastrophic consequences.
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
microbiological contaminants to pass through the filter. These flaws may go undetected in post-use integrity tests—something manufacturers refer to as “filter flaw masking.” The discovery of microbiological contaminants after shipment or consumption could have catastrophic consequences.
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PUPSIT and the Annex 1 Revision | PDA
Concerns have been raised that a sterilizing filter could develop certain flaws that would allow microbiological contamination to pass during filtration. The key is that flaws may be blocked or clogged by fluid contaminants or components during the filtration process and remain undiscovered during post-use integrity test. This phenomenon is sometimes referred to as “filter flaw masking.” If this were to happen, then the potential outcome and effect on product quality may be catastrophic. Therefore, the risk must be closely evaluated and addressed. It is expected that a post-sterilization, preuse test would allow to detect such
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
PUPSIT tests are complex, leaving more room to introduce errors that otherwise would not exist. Undetected errors could affect the efficacy and safety of the final product. The biggest risks are:
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* Operator errors (opening or closing the wrong valves at the wrong time) * Leaks (from additional components like T-pieces and connectors)
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Evaluating the Risks and Benefits of PUPSIT
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PUPSIT tests are complex, leaving more room to introduce errors that otherwise would not exist. Undetected errors could affect the efficacy and safety of the final product. The biggest risks are:
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How to Perform PUPSIT
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* Sterilizing hydrophobic filters — Install these filters between the integrity tester and the filter to be tested to avoid increased bioburden. Install another on the downstream side of the filter to be tested to evacuate the test gas and avoid pressure increase. * Sterile container, single-use bag, or hydrophilic filter — Implement these downstream to evacuate the wetting liquid.
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Preuse Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT): Case Study
Sterilizing: The process begins with sterilization of a filtration system by SIP, autoclaving, or gamma-irradiation. If the chosen method of sterilization is SIP, then the barrier filter’s low-point vent on its upstream side will be kept open during the SIP cycle. Condensate, steam, and air will pass through the filter to drain on its outlet. When the cycle ends, the low-point vent will be closed. The system then cools down with application of compressed gas (to maintain positive pressure as well as sterility in the filtrations system).
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Preuse Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT): Case Study
the isolation valve to downstream equipment is closed. The product filter vent is closed after air in its housing has been vented. Water is directed to the drains through the barrier filters. Isolating the flow path to the barrier filters can enhance wetting for increased applied pressure drop through a product filter.
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Preuse Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT): Case Study
Wetting: The second step ensures that a product filter is totally wetted with particle-free water for its integrity test. This step also flushes away extractable residues from a sterilized product filter element. To keep a filter train independent, the vent on the product filter is left open initially, and the isolation valve to downstream equipment is closed. The product filter vent is closed after air in its housing has been vented. Water is directed to the drains through the barrier filters. Isolating the flow path to the barrier filters can enhance wetting for increased applied pressure drop through a product filter.
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Testing: PUPSIT is either a diffusion or bubble-point test (depending on the product filter). In all cases, pressurized gas is applied on the product filter’s upstream side, which is isolated from the system elements both upstream and downstream. Only the drain line with the barrier filters remains open to allow the free flow of test gas through the hydrophobic portion of their membranes.
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2: Long Design Phase & Delivery Times Increase Time-to-Market
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
It could take several months to design, prototype, and manufacture a customized filter transfer set (FTS) ready for your specific process. The vendor must qualify all components and connections used in the design of the FTS. Qualification provides assurance that the FTS will function as intended and meet all specified requirements, including PUPSIT requirements. For companies trying to push competitive products out to market, this long design phase and extended delivery time can put you at a competitive disadvantage.
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Preuse Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT): Case Study
Barrier filters can be used downstream of sterilizing-grade filters to maintain system sterility. Water can pass through the hydrophilic discs during a flushing sequence; air can pass through the hydrophobic discs during integrity-test and drying sequences. A barrier filter acts as an automatic vent during testing and drying phases. The volume of particle-free water and air that can pass through these filters is unlimited.
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Implementing and Managing Pre-use Post-sterilization Integrity Testing (PUPSIT) | PPT
Image: Increase filling productivity – reduce time to market Why Single-Use Technology in Aseptic Processing? Reduced risk of cross contamination Avoids aseptic assembly Validated sterilization process Minimize capital investment (no CIP/SIP) Outsource sterilization & assembly Reduce labor and on-going validation burden Achieves high flexibility (multi purpose line) Facilitates contract manufacturing Fast small scale clinical manufacturing Process Security Enhanced Economics Speed-to-market 1 2 3 Mobius® single-use assembly installed in Groninger FlexPro
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Finding a Solution for Final Fill Filtration Challenges
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
Fortunately, there is a solution to help you address these challenges. Sartorius offers pre-designed, PUPSIT-optimized, and highly standardized filter transfer sets for final filling (FTS FF). These FTS FF assemblies address all the frustrations of conventional single-use filtration in final fill processing.
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The Complete Guide to Pre-Use, Post-Sterilization Integrity Testing (PUPSIT)
* Bubble point test — This test determines the differential pressure required to expel the wetting liquid from the largest pores. * Diffusion | forward flow test — This test measures the gas flow rate through the porous structure at a defined differential pressure. It is the preferred test for single-use setups because it requires lower pressure.
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Preuse Post Sterilization Integrity Testing (PUPSIT): Case Study
Barrier Filters Millipak and Millidisk barrier filters are stacked-disc devices that combine hydrophilic and hydrophobic sterilizing-grade Durapore membranes, both on the top and bottom of each disc (Figure 1). Because of that unique combination of different membranes in parallel configuration, the devices can filter condensate, steam, wetting liquid, and gases without compromising the sterility of a steam-sterilized, autoclaved, or gamma-irradiated system.
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Best Practices For Critical Sterile Filter Operation: A Case Study | PDF | Filtration | Sterilization (Microbiology)
to three repetitions (3). The number of Figures 4 and 5 illustrate stepwise its housing has been vented. Water is retests should be considered when use of barrier filters to provide a sterile directed to the drains through the sizing for a flush bag. Barrier filters boundary in a stainless steel and a barrier filters. Isolating the flow path could provide a more versatile solution. single-use filtration system with a to the barrier filters can enhance Filters that are not wetted efficiently single product filter. Regulators
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Best Practices For Critical Sterile Filter Operation: A Case Study | PDF | Filtration | Sterilization (Microbiology)
Although filter rewetting and retesting can be used to provide a sterile boundary keep a filter train independent, the should remain an optional activity while meeting regulatory requirements vent on the product filter is left open when preparing a product final filter for preuse integrity testing. Typically, initially, and the isolation valve to (sterilizing-grade filter) in line, the such filters are installed downstream of a downstream equipment is closed. The PDA Technical Report 26 suggests up product filter (Figure 3). product filter
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retests should be considered when use of barrier filters to provide a sterile directed to the drains through the sizing for a flush bag. Barrier filters boundary in a stainless steel and a barrier filters. Isolating the flow path could provide a more versatile solution. single-use filtration system with a to the barrier filters can enhance Filters that are not wetted efficiently single product filter. Regulators wetting for increased applied pressure the first time could give false failed test recommend redundant filtration as a
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(PUPSIT) without compromising the aseptic flow path, can be challenging. Reducing the risk of flow path contamination was a driver for the redesigned port on Millipak® Final Fill filters. The port replaces the traditional filter vent and provides an aseptic barrier between the environment and process fluid. This tech note summarizes the results of microbial challenge studies that confirm the aseptic multipurpose port (AMPP) prevents microbial contamination
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contamination was a driver for the redesigned port on Millipak® Final Fill filters. The port replaces the traditional filter vent and provides an aseptic barrier between the environment and process fluid. This tech note summarizes the results of microbial challenge studies that confirm the aseptic multipurpose port (AMPP) prevents microbial contamination entering the flow path. We also show how these results can be leveraged to simplify integrity testing and
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PUPSIT and the Annex 1 Revision | PDA
of a sterilizing grade filter before use and after its sterilization. The requirement remained in the 2008 revision and in the 2017 draft revision to Annex 1. While not a requirement by the U.S. FDA, EMA inspectors and some PIC/S inspectors have been increasingly expressing expectations for companies to employ this testing procedure.
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[PDF] Aseptic Processing of Biological Products: Current Regulatory Issues
[PDF] Aseptic Processing of Biological Products: Current Regulatory Issues – Filter pre-use and post-use integrity testing not described or results from validation lots not included. – Refiltration conditions not described.
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PUPSIT and the Annex 1 Revision | PDA
In December 2017, PDA and the Biophorum Operations Group began a collaborative effort to address industry and regulatory concerns related to pre-use, post- sterilization integrity testing (more commonly referred to as “PUPSIT”) of sterilizing grade filters used in aseptically processed biopharmaceutical products. BioPhorum agreed to coordinate the effort, along with encouraging participation by its member companies and industry thought leaders. PDA agreed to provide scientific guidance, laboratory support, technical experts, filter manufacturers participation and a venue for public communication and publication.
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PUPSIT and the Annex 1 Revision | PDA
This article presents an update on the efforts of the joint PDA and BioPhorum collaboration workstreams—masking studies, historical data mining, filter manufacturing and use risk assessments and PUPSIT risk assessment and the development of a best practice guide. Due to the interdependence of workstreams and to avoid misinterpretation of results, the collaboration team has decided to publish output from all workstreams simultaneously. The team also thought it important to provide ongoing updates to our respective members on the progress and status of these efforts.
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Best Practices For Critical Sterile Filter Operation: A Case Study | PDF | Filtration | Sterilization (Microbiology)
sizing for a flush bag. Barrier filters boundary in a stainless steel and a barrier filters. Isolating the flow path could provide a more versatile solution. single-use filtration system with a to the barrier filters can enhance Filters that are not wetted efficiently single product filter. Regulators wetting for increased applied pressure the first time could give false failed test recommend redundant filtration as a drop through a product filter. results. If rewetting volume is limited, risk-mitigation strategy for critical
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that only marginally failed because of filtration is a type of serial filtration in (depending on the product filter). In all improper wetting. Doing so could lead which a second product filter is used as cases, pressurized gas is applied on the to unnecessary quality investigations as a back-up to protect against the product filter’s upstream side, which is well as downtime associated with possibility of an integrity failure for the isolated from the system elements both setting up a system again before use. primary product filter (3). Each filter
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Solving 4 Common Challenges in Final Sterile Filtration
within the same company for different production lines.
** AI 기반(잘못된정보제공가능) 질의 응답으로 본 (큐비디) 메거진 기사글은 참고용입니다. 해당 분야의 전문가 또는 규제당국의 의견과는 다를 수 있습니다. **
상업용 무균 주사제 충전 라인의 PUPSIT 시스템 설계
PUPSIT란 무엇이며 왜 중요한가? (서론)
무균 의약품 제조에서 PUPSIT(Pre-Use Post-Sterilization Integrity Testing, 멸균 후 사용 전 무결성 시험)은 최종 멸균 여과공정 직전에 수행되는 필터 무결성 검증 단계입니다sartorius.comsartorius.com. 말 그대로 멸균된 여과기를 실제 제품 여과에 사용하기 직전에 한 번 더 무결성 테스트를 하는 것으로, EU GMP Annex 1에서는 1990년대 후반부터 이를 의무 사항으로 규정해왔습니다sartorius.com. 그 배경에는 **“필터 결함 은폐(filter flaw masking)”**에 대한 우려가 있습니다. 즉, 멸균여과기에 미세한 결함이 있을 경우 여과 과정 중 그 결함이 찌꺼기로 막혀버려, 사후(post-use) 무결성 시험에서는 발견되지 않을 수 있다는 가설입니다sartorius.comsartorius.com. 이런 결함이 발견되지 않은 채로 제품이 출하되면 무균성이 보장되지 않아 환자 안전에 치명적 영향을 줄 수 있으므로, PUPSIT를 통해 여과 직전에 결함을 잡아내자는 취지입니다sartorius.compda.org.
하지만 PUPSIT를 도입하면 공정이 복잡해지고 추가적인 오염 위험이 생길 수 있다는 반론도 있습니다. 여과기 설치 후 멸균과 무결성 테스트를 수행하는 과정에서 잘못된 밸브 조작이나 연결 부위 누출 등으로 오히려 오염을 가져올 수 있고sartorius.com, 추가로 부착되는 벤트필터나 드레인(back) 필터 자체가 무결하지 않으면 무균성을 해칠 위험도 있습니다sartorius.com. 이러한 부작용 가능성 때문에, PUPSIT의 실효성을 둘러싼 업계 논쟁이 오랫동안 이어져 왔습니다sartorius.comsartorius.com. 그럼에도 불구하고 **EU 규제당국(EMA)**은 “실행 불가능함이 증명되는 경우를 제외하고”는 PUPSIT를 수행할 것을 강력히 요구하고 있으며, 미국 FDA 역시 공식 의무사항은 아니지만 제품을 유럽 등에 판매하려면 해당 요건을 충족할 것을 사실상 요구하고 있습니다sartorius.comsartorius.com. 결국 제조사들은 제품과 공정 특성에 맞게 PUPSIT를 최대한 무균적으로 수행할 수 있는 시스템 설계를 마련해야 합니다. 아래에서는 다회용 스테인리스 배관 시스템과 일회용 멸균 조립품(SUS) 각각에 대해 견고한 PUPSIT 구현 방법론을 살펴보고, 주요 공급업체들의 권장 구성과 규제 당국의 시각, 그리고 실제 GMP 점검 사례까지 폭넓게 알아보겠습니다.
다회용 스테인리스 PUPSIT 시스템 설계 (CIP/SIP 기반)
상압 증기멸균(SIP)이 가능한 스테인리스 배관 라인에 PUPSIT 기능을 통합하려면, 배관 설계 단계에서부터 추가적인 밸브와 배출구, 벤트 필터 등을 고려해야 합니다. 기본 개념은 여과기(멸균필터) 전후단에 멸균 차단 경로를 두어, 무결성 테스트 시에도 멸균 상태가 유지되도록 하는 것입니다sartorius.comsartorius.com. 이를 위해 일반적으로 다음과 같은 요소들이 포함됩니다: ① 무결성 시험기 연결부의 멸균 차단 – 무결성 시험 장비와 제품 여과기 사이에는 멸균성 유지가 가능한 소형 0.2㎛疏수성(소수성) 통풍 필터를 설치하여, 시험 중 압력 가스 주입 시 시험기 쪽에서 미생물이 유입되지 않도록 합니다sartorius.com. ② 여과기 후단의 멸균 배출 경로 – 여과기 하류(downstream) 측에는 테스트 시 발생하는 습윤액이나 기체를 배출하기 위한 멸균 배출구를 두는데, 여기에 疏수성 벤트 필터를 장착하여 압력 해소와 공기 배출은 가능하되 외부 오염원은 유입되지 않게 합니다sartorius.com. ③ 배출용 멸균 용기 또는 드레인 백 – 무결성 시험을 위해 여과기를 적실 때 사용한 멸균 액체(WFI 등)를 배출시키기 위한 멸균 용기나 일회용 배지를 연결합니다sartorius.com. 이러한 구성요소를 포함한 PUPSIT용 배관 설계의 핵심은 증기 멸균(SIP)과 연계한 배관 배치입니다. 모든 관련 밸브와 라인이 SIP 공정에서 함께 멸균될 수 있도록 배치하고, 배관은 적절한 기울기로 설치하여 응축수와 시험 액이 낮은 곳으로 완전히 배출되도록 해야 합니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. 일반적으로 배관에는 1~2% 정도의 완만한 경사를 주어 배수구 쪽으로 흐름이 모이게 설계합니다. 또한 데드레그(dead-leg)나 액체가 고이는 지점이 없도록 벨브 배치와 배관 길이를 최적화해야 합니다.
그림 1: 다회용 스테인리스 라인에서 PUPSIT 단계별 절차를 보여주는 모식도. 이 공정에서는 여과기 장착 후 증기 멸균(SIP)을 수행하고, 여과기 전후단의 밸브 동작과 차단필터를 통해 무결성 시험을 진행한다. 예를 들어, (1) 멸균 단계에서는 여과기 상류 측 벨브를 잠그고, 하류 측 배리어 필터의 저부 벤트를 연 상태로 증기를 통과시켜 전체를 멸균한다bioprocessintl.com. (2) 여과기 습윤(Wetting) 단계에서는 멸균된 물을 투입하여 여과기를 적신 후 하류 배출구로 배수한다bioprocessintl.com. (3) 무결성 시험(Test) 단계에서는 여과기 상류를 압축공기로 가압하고 상하류를 모두 차단한 채, 오로지 드레인 라인만 배리어 필터를 통해 개방하여 가스가 흘러나오게 함으로써(확산류 시험 또는 기포점 시험) 필터 무결성을 검증한다bioprocessintl.com. (4) 건조(Drying) 단계에서는 시험 후 여과기에 남은 액체를 압축공기로 불어내 배출하고 배리어 필터를 통해 공기를 배출시켜, 이후 제품 여과 시 희석이나 오염이 없도록 준비한다bioprocessintl.com. 마지막으로 필요 시 (5) 배리어 필터 무결성 재확인을 거쳐 (6) 제품 여과 공정으로 전환한다. 이 모든 단계가 하나의 배관계에서 멸균 상태로 이뤄지며, 밸브 개폐 순서와 압력 조건을 자동화하여 절차의 재현성과 무오류 실행을 담보하는 것이 중요합니다.
다회용 PUPSIT 시스템은 견고한 스테인리스 설비의 이점을 살려 반복 사용이 가능하고, 한 번 구축하면 대량의 배치를 연속 처리하는 데 적합합니다. 배관, 벨브, 필터 하우징 등은 CIP/SIP로 재생성(클린업)하여 여러 생산주기에 사용할 수 있으므로 경제적입니다. 그러나 초기 설비 투자와 밸리데이션 비용이 높으며, PUPSIT 수행을 위한 라인 설계에 시간과 전문성이 많이 요구됩니다sartorius.comsartorius.com. 또한 밸브나 배관 연결부 등이 많아 인위적 조작이 복잡해질 수 있으므로, 설계 단계에서부터 오퍼레이터의 실수 여지를 최소화하도록 자동화 제어시스템이나 인터록(interlock) 등을 도입하는 것이 바람직합니다.
일회용 시스템(SUS)의 PUPSIT 설계
싱글유즈 기술의 발전으로 무균 충전 공정에도 **일회용 멸균 조립품(SUS, Single-Use System)**이 널리 도입되고 있습니다. 일회용 충전 라인에서는 멸균 필터 카트리지와 튜빙, 백 등이 미리 조립·멸균(주로 감마선 멸균)되어 현장에 공급되는데, PUPSIT를 수행하려면 이 일회용 조립품에 추가적인 구성요소와 절차를 포함시켜야 합니다sartorius.comsartorius.com. 기본 원칙은 스테인리스 시스템과 유사하게 여과기 전후단의 멸균 경계를 확보하는 것입니다. 다만 일회용의 경우 배관이 유연한 튜빙이므로, 중력에 의해 배수가 잘 이루어지도록 배치(레이아웃)와 거치 방식에 신경 써야 합니다. 예를 들어 여과기 하우징은 세로로 세워 공기 벤트가 맨 위로 향하게 하고, 연결 튜빙은 가능한 짧게 하여 아래쪽의 배출 백으로 자연 배수가 되도록 클램프로 고정하는 식입니다. 필요한 구성요소들은 다음과 같습니다: ① 싱글유즈 멸균 필터 세트 – 제품 여과용 멸균 필터(일반적으로 카트리지 또는 캡슐 형태)와 이를 지지하는 튜빙, 밸브(클램프 또는 피inch 밸브), 멸균 샘플링 백/드레인 백 등이 하나의 조립 세트로 구성됩니다. ② 무결성 시험 포트 및 차단 필터 – 무결성 시험기에 연결할 수 있는 포트를 마련하고, 그 포트에는 멸균 소형 통풍 필터(疏수성 멤브레인)를 장착하여 시험기 쪽 공기 주입 경로를 멸균 상태로 유지합니다sartorius.com. 경우에 따라 제조사들은 이러한 역할을 위해 **이중 멤브레인 구조의 “배리어 필터”**를 제공하기도 하는데, Merck사의 Millipak® Barrier 필터 등이 그 예입니다 (아래 비교 섹션 참조). ③ 드레인 백 및 샘플링 백 – PUPSIT 수행 시 배출되는 씻김액(여과기 습윤용 액체)을 회수하는 드레인 백과, 필요시 무균 상태로 검체를 채취할 수 있는 샘플링 백을 마련합니다. 드레인 백은 충분한 용적을 가져야 한 번의 시험으로 여과기와 연결 튜빙 내 잔류액을 모두 받아낼 수 있으며, 샘플링 백은 여과 전후에 여과액을 무균 채취하여 미생물 한도나 엔도톡신 검사를 수행하는 데 사용됩니다. ④ 밸브 및 클램프 – 일회용 시스템에서는 스테인리스 밸브 대신 튜빙을 여닫는 피inch 밸브나 멸균 클램프가 사용됩니다. PUPSIT 단계마다 어떤 라인을 열고 닫아야 하는지 사용자가 명확히 알 수 있도록, 배관도와 “쉐도우 보드(shadow board)” 등을 활용해 절차를 가시화하는 것이 좋습니다 (Cytiva 등은 이러한 시각 보조 도구를 활용한 운영을 제안하고 있습니다).
그림 2: 일회용 필터 조립품(SUS)에서 PUPSIT를 수행하기 위한 단계별 모식도bioprocessintl.combioprocessintl.com. (1) 멸균: 싱글유즈 조립품은 제조사에서 감마멸균되어 공급되므로, 현장에서는 추가로 SIP를 할 필요 없이 바로 Grade A 환경에 설치됩니다 (단, 일부 하이브리드 공정에서는 여과기만 별도로 오토클레이브 멸균하기도 함). (2) 여과기 습윤: 무결성 시험을 위해 멸균수(WFI 등)를 조립품 내부로 주입하여 여과기를 적신 뒤, 하단의 드레인 백으로 배출합니다. 이때 여과기의 상단 벤트는 열어두어 배기가 잘 되도록 하고, 하류측 제품 용기와 연결되는 라인은 클램프로 차단하여 시험용 액체가 제품 용기로 가지 않고 드레인 백으로만 흐르도록 합니다bioprocessintl.com. (3) 무결성 시험: 무결성 테스트 기기를 싱글유즈 조립품의 전용 포트에 연결한 후 가압 공기를 주입합니다. 여과기 상류측은 시험기와 연결되지만 멸균 차단 필터越을 통해 미생물 유입을 차단하고, 여과기 하류측 제품 용기 라인은 여전히 잠긴 상태이며, 드레인 라인만 개방되어 있습니다. 이 구성에서 상류에 가한 공기압이 여과기를 통과하면서 발생하는 기포나 확산 흐름을 감지하여, 여과기가 규정된 무결성 기준을 충족하는지 시험합니다bioprocessintl.com. 시험 중 발생하는 공기는 하류측 배리어 필터를 통해 배출되며, 이 역시 외부 공기와의 교차오염을 막아줍니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. (4) 건조: 시험이 끝나면 여과기에 남아있는 액체를 배출해야 합니다. 싱글유즈 조립품의 상류에서 다시 한 번 멸균 공기를 불어넣어 여과액을 밀어내고, 그 공기는 배리어 통풍 필터를 거쳐 배출합니다. 이로써 여과기 내는 건조되어 이후 실제 제품을 여과할 준비가 됩니다. 이후 (5) 제품 충전 공정으로 전환하여 멸균 용기에 담긴 벌크의약품을 필터로 여과한 뒤 충전기계로 보내 최종 용기에 주입하게 됩니다.
일회용 PUPSIT 시스템의 장점은 유연성과 신속성입니다. 모든 부품이 일회용으로 제공되므로 CIP/SIP에 소요되는 시간이 없고, 생산 배치 간 크로스 컨탐ination 우려도 적습니다slideshare.net. 또한 초기 투자비가 낮고 공정 변경에 민첩하게 대응할 수 있어, 다품종 소량 생산이나 빠른 제품 출시 일정에 유리합니다slideshare.net. Sartorius 등의 업체에서는 사전 구성된 PUPSIT 최적화 필터 세트를 판매하여, 몇 달씩 걸리던 사용자 맞춤형 설계 작업을 단축시키기도 합니다sartorius.comsartorius.com. 그러나 일회용 시스템에서 PUPSIT를 구현할 때는 튜빙 연결부의 누출 위험, 조립 불량으로 인한 무결성 실패, 조작상의 실수 등의 리스크를 철저히 관리해야 합니다sartorius.com. 특히 일회용 조립품은 한 번 사용하면 버리므로, **현장에서의 무결성 재시험(re-test)**이 어렵다는 점을 유념해야 합니다. 만약 PUPSIT 중 여과기가 불합격 판정을 받으면 동일 조립품으로 재시험하기 곤란하여, 미리冗 여과기를 이중으로 설치(레던던트 설계)해두지 않았다면 그 배치는 폐기될 수밖에 없습니다. 그러므로 일부 제조사들은 여과기 2개를 직렬(이중)로 배치하여 하나가 실패해도 다른 하나로 제품을 구제할 수 있게 설계하기도 합니다. 일회용 PUPSIT 디자인은 각 부품의 멸균상태 확인, 연결의 확실한 체결, 단계별 밸브 동작의 적절성 등 QA와 엔지니어링의 면밀한 협업이 특히 중요합니다.
Sartorius vs Merck vs Cytiva: PUPSIT 설계 접근법 비교
세계적인 멸균여과 전문 기업들도 PUPSIT 구현을 위한 다양한 솔루션과 지침을 제공하고 있습니다. Sartorius, Merck (MilliporeSigma), Cytiva 세 업체의 권장사항을 비교하면 다음과 같습니다:
Sartorius: 전통적인 싱글유즈 필터 세트부터 하드파이프 라인까지 아우르는 PUPSIT 솔루션을 보유하고 있습니다. Sartorius는 *“filter transfer set(필터 전환 세트)”*라는 표준화된 일회용 어셈블리를 제시하여, 복잡한 최종 여과 조립 공정을 단순화하고 PUPSIT 요건까지 충족하도록 디자인합니다sartorius.comsartorius.com. Sartorius의 권고사항은 여과기 전후단에 소수성 벤트 필터를 설치하고 멸균 배출 백을 활용하여 추가적인 오염 없이 PUPSIT를 수행하는 것입니다sartorius.comsartorius.com. 무결성 시험 단계에서는 가급적 자동화된 Sartocheck™ 무결성 시험기를 사용하고, “fail-safe” 밸브 시퀀스를 통해 운영자 개입을 최소화함으로써 인적 오류를 줄일 것을 강조합니다. 다회용/일회용 여부를 막론하고 **멤브레인 웨팅(습윤)**이 제대로 이루어져야 정확한 결과를 얻을 수 있으므로, 필요한 경우 **확산류 시험(Forward Flow Test)**을 채택하여 낮은 압력으로 안전하게 무결성 테스트를 하도록 권장합니다sartorius.com.
Merck (MilliporeSigma): 멸균필터 분야의 오랜 강자인 Merck는 PUPSIT 수행 중 멸균 경계를 유지하기 위한 특별한 솔루션으로 Barrier Filter 개념을 발전시켰습니다. Millipak®/Millidisk® Barrier Filter는 하나의 디스크 카트리지에 소수성 멤브레인과 친수성 멤브레인을 적층 구성한 독자적인 제품으로, 여과기 하류에 이 장치를 부착하면 한쪽으로는 액체를 통과시켜 배출하고 다른 쪽으로는 공기를 통과시켜 환기시키는 역할을 동시에 수행합니다bioprocessintl.combioprocessintl.com. 즉, 별도의 드레인 백이나 벤트 라인을 많이 추가하지 않고도 이 **“올인원 멸균 차단막”**을 통해 PUPSIT를 손쉽게 구현하도록 한 것입니다. Barrier filter는 시험 중 자동으로 벤트 역할을 하며, 무한대의 공기와 물을 흘려보낼 수 있어 반복적인 여과기 습윤/리웻팅에도 용이합니다bioprocessintl.comscribd.com. Merck는 이러한 배리어 필터를 활용한 PUPSIT 절차를 세부적으로 정립하여, 여과기 재습윤 및 재시험을 자유롭게 하면서도 멸균 상태는 깨뜨리지 않는 접근법을 업계에 제안했습니다scribd.comscribd.com. 최근 Merck는 한 단계 더 나아가 **AMPP(Aseptic Multi-Purpose Port)**라는 혁신적인 필터 포트를 개발하여, 기존 필터 하우징의 벤트구를 멸균 차단구로 대체함으로써 여과기 자체에 barrier 기능을 통합하기도 했습니다sigmaaldrich.comsigmaaldrich.com. 전반적으로 Merck의 접근법은 하드웨어적 솔루션(특수 필터와 포트)을 통해 PUPSIT의 추가 복잡성을 줄이고자 하는 데 초점이 맞춰져 있습니다. 다만 이러한 전용 부품을 사용하려면 해당 제품에 맞춘 공정설계가 필요하고, 초기 도입 비용이 높을 수 있다는 점은 고려해야 합니다.
Cytiva: Cytiva(구 GE Healthcare)는 여과기 자체보다는 공정 관리와 위험평가 측면에서 PUPSIT 가이드라인을 제시하는 경향이 있습니다. Cytiva는 자사의 싱글유즈 조립품(예: ReadyToProcess™)에 PUPSIT를 적용할 수 있는 모듈식 포트와 밸브 세트를 제공하면서, 동시에 제조사가 공정별 리스크 평가를 통해 PUPSIT 필요성을 과학적으로 판단할 것을 강조합니다pda.org. 예컨대 공정 유체의 특성상 여과기 막힘으로 인한 “결함 은폐” 가능성이 매우 낮고, 오히려 PUPSIT 과정에서 오염위험이 더 크다고 판단되면 정당한 근거하에 PUPSIT를 생략하는 것도 하나의 선택지로 제시합니다. 실제로 최신 Annex 1에서는 이러한 QRM(Quality Risk Management) 접근을 일부 수용하여, *“PUPSIT의 위험과 이점을 균형 있게 평가해야 한다”*는 뉘앙스를 포함하고 있습니다. Cytiva는 또 “섀도우 보드” 등 시각적 툴을 이용해 운영자가 PUPSIT 단계별 필요한 행동을 쉽게 따라할 수 있게 하거나, 멸균 연결부위(STE sterile connectors) 활용으로 싱글유즈 조립품과 무결성 시험기를 안전하게 접속하는 방법 등을 제안합니다. 요컨대 Cytiva의 강점은 데이터 기반 디자인 및 공급사-사용자 협업으로, 각사 공정에 최적화된 PUPSIT 구현을 돕는 것이며, 전용 하드웨어보다는 컨설팅과 표준 운영절차 측면의 지원에 무게가 있습니다.
규제 기관의 관점: FDA vs EMA vs 기타
미국 FDA와 유럽 EMA는 PUPSIT에 대해 미묘한 입장 차이를 보여왔습니다. FDA는 자국 규정상 PUPSIT를 명문화하지는 않았지만, 멸균 여과 공정의 사전 무결성 보증이라는 원칙에는 공감하고 있습니다pda.org. FDA가 발행한 무균 가이드나 483시정명령 사례를 보면 *“멸균 여과기의 무결성 시험은 공정 전후에 걸쳐 수행되어야 한다”*는 기대치가 드러납니다pmo90dc87-pic37.websiteonline.cn. 다만 FDA는 기업이 과학적 자료를 통해 필터 결함 은폐 위험이 없음을 입증하거나 다른 대체 통제전략(예: 여과기 이중화)을 적용했다면, PUPSIT 생략을 수용하는 유연성도 보여줍니다. 이에 반해 EMA는 훨씬 직접적으로 PUPSIT 수행을 요구해왔습니다sartorius.com. EU GMP Annex 1 (2008년 개정 및 2022년 개정판 모두)에 PUPSIT가 명시되어 있으며, 유럽 검사관들은 기업이 이를 시행하지 않을 경우 엄격한 사유서를 요구하거나 경우에 따라 중대 결함으로 분류하기도 합니다pda.org. 특히 EU 시장으로 의약품을 공급하는 경우 “실질적으로 불가능한 상황”이 아닌 한 PUPSIT를 해야 한다는 것이 정설이므로sartorius.comsartorius.com, 다회용이든 일회용이든 그에 맞는 PUPSIT 프로세스를 마련해야 합니다.
규제 간극을 메우기 위해 국제조화 움직임도 있습니다. PIC/S 등의 협의체에서는 회원국 간 모범사례를 공유하여 PUPSIT 관련 접근을 일치시키려 하고 있습니다pda.org. 한국 MFDS의 경우 PIC/S 가입국으로서 EU 가이드라인에 공감을 표명하고 있으며, 실제 무균제조소 GMP 감시에 있어 PUPSIT 여부를 점검하는 추세입니다. 요약하면, FDA는 다소 유연하나 권장, EMA는 사실상 의무, 기타 PIC/S 국가는 EMA 기조를 따르는 형국이라고 볼 수 있습니다. 그러므로 전 세계 시장을 대상으론 가장 보수적인 기준에 맞춰 PUPSIT를 준비해두는 것이 안전합니다. 다행히 업계에서도 최종 여과기의 무결성 확보 중요성은 모두 인지하고 있어, 최신 Annex 1(2022) 개정 작업에 PDA, BioPhorum 등 컨소시엄이 참여해 과학적 근거 기반의 PUPSIT 가이드를 만드는 노력도 진행되고 있습니다pda.orgpda.org. 이는 궁극적으로 규제기관들도 PUPSIT를 맹목적으로 강요하기보다 각 공정별 QRM 결과를 존중하려는 방향으로 나아가고 있음을 시사합니다.
GMP 실사 사례와 교훈
PUPSIT와 관련하여 전 세계 규제기관의 **GMP 실사(Inspection)**에서 관찰된 시사점을 몇 가지 정리하면 다음과 같습니다:
PUPSIT 미실시로 인한 지적: 유럽의 한 제조소는 최종 여과 전 필터 무결성 테스트를 시행하지 않은 사항이 EMA 검사에서 지적되어 제조공정 보완을 요구받았습니다. 이처럼 PUPSIT 미이행은 EU에서 중대한 컴플라이언스 문제로 간주될 수 있으므로, 설령 제품 특성상 결함 은폐 가능성이 낮더라도 명확한 근거자료 없이 PUPSIT를 생략해서는 안 됩니다pda.org. 반대로 미국 FDA 실사에서도 무결성 시험 누락은 빈번히 거론됩니다. 한 FDA 483 사례에서는 "멸균 여과기의 사전 및 사후 무결성 시험에 대한 절차와 기록이 누락되었다"는 관찰이 있었고pmo90dc87-pic37.websiteonline.cn, 이에 따라 해당 업체는 모든 배치에 대해 PUPSIT를 포함한 무결성 검증을 실시하도록 시정 조치를 취했습니다.
설계 미흡으로 인한 오염 우려: GMP 현장 검사에서 PUPSIT 설계의 결함이 지적된 경우도 있습니다. 예를 들어 어떤 사례에서는 무결성 시험 시 사용된 벤트 필터가 멸균 등급이 아니어서 오히려 여과기 하류측을 오염시킬 수 있다는 우려가 제기되었습니다. 또 다른 예로, PUPSIT 수행 후 사용된 습윤 액을 배출하는 드레인 백을 제거하는 과정에서 비멸균 환경과 접촉하여 오염 위험을 초래한 건이 지적되었습니다. 이러한 사례들은 모두 PUPSIT 구성품 하나하나까지 철저히 멸균 보장이 되어야 함을 보여줍니다. Sartorius가 강조하듯이 "시험기와 연결되는 모든 부속 요소까지 멸균 상태 유지가 필수적"이며sartorius.com, 특히 일회용 구성품에서는 포장을 개봉하고 조립하는 순간부터 무균조작이 제대로 이루어지도록 교육해야 합니다.
운영절차(SOP) 상의 문제: PUPSIT 관련 밸브 시퀀스나 시험 조건의 오류로 인해 반복적인 경고를 받은 사례도 있습니다. 예를 들어 한 업체는 PUPSIT 단계에서 밸브를 닫고 여과기를 재습윤해야 함에도 SOP에 그 단계가 누락되어 있어, 실제 운전 중에 여과기가 충분히 적셔지지 않아 거짓 실패(false failure)가 나는 문제가 발견되었습니다. 이로 인해 여러 건의 배치가 불필요하게 폐기되고 조사 대상이 되었던 것입니다. PDA Technical Report 등에 따르면 여과기 습윤 부족은 PUPSIT 실패의 주요 원인이므로, 절차서에 여과기 예습윤과 필요 시 반복 습윤에 대한 지침을 명확히 포함해야 합니다scribd.comscribd.com. 또한 신규 직원이나 대체 인력이 투입될 경우 복잡한 PUPSIT 절차를 혼동하여 실수할 위험이 있으므로sartorius.com, 직원 교육 및 자격 Validation을 통해 언제 누가 해도 동일한 방식으로 PUPSIT가 수행되도록 관리해야 합니다.
기술적 한계와 대안: 일부 오래된 설비나 특수 제형의 경우 현실적으로 PUPSIT 구현이 어려워 예외로 인정된 사례도 있습니다. 예컨대 압력에 민감한 지용성 제제의 여과공정에서는 PUPSIT에 필요한 습윤액 처리가 공정에 악영향을 주어, 사전 무결성 테스트 대신 여과기 100% 이중화로 대체한 예가 보고되었습니다. 이 경우 두 개의 멸균필터를 직렬로 사용하고 여과 후 두 필터 모두 무결성 시험을 거쳐 하나라도 통과하면 배치를 인정하는 식으로 운용하였는데, EMA에서도 *“리스크 대비 합리적인 대안”*으로 받아들인 바 있습니다. 이처럼 규제기관과의 사전 협의를 통해 공정에 맞는 솔루션을 제시하면 현실적 제약을 고려해주는 경우도 있으나, 어디까지나 예외적 케이스로 이해해야 합니다. 원칙적으로는 가능하면 PUPSIT를 수행해야 하며, 최신 기술이나 장비(예: Merck의 배리어 필터, 자동화 무결성 시험기 등)를 활용하면 웬만한 제약은 극복할 수 있다는 것이 규제 당국의 기본 입장입니다.
결론 및 실무적 인사이트
PUPSIT 시스템 설계는 멸균주사제 생산라인의 무균 보장을 한층 강화하는 동시에, 공정 복잡성과 위험을 관리하는 정교한 엔지니어링 작업입니다. 다회용 스테인리스 배관이든 일회용 조립품이든, 목표는 동일하게 멸균 상태에서 신뢰성 있게 필터 무결성을 입증하는 것입니다. 이를 달성하기 위해 설계 단계에서부터 멸균 경계의 설정, 완전 배출(Drainability), 적절한 벤팅 및 압력제어, 자동화된 밸브 시퀀싱 등을 면밀히 고려해야 합니다. Sartorius, Merck, Cytiva 등 공급업체들의 솔루션을 종합해보면, PUPSIT 수행 자체는 충분히 실현 가능하며 오히려 장치들의 조합으로 그 편의성과 안전성을 높일 수 있음을 알 수 있습니다. 다만 어떤 접근법을 택하든 행동하는 사람은 결국 현장의 엔지니어와 운영자이므로, 이들이 절차를 이해하고 따를 수 있도록 설계를 단순화하고 교육을 철저히 하는 것이 중요합니다sartorius.com.
마지막으로, 규제 환경을 살펴볼 때 PUPSIT는 더 이상 선택이 아닌 필수에 가까워지고 있습니다. EMA를 비롯한 전세계 규제기관은 최종 멸균여과 공정의 무결성 확보를 강력히 요구하고 있으며, 최근의 Annex 1 개정으로 그 기대치는 더욱 분명해졌습니다. GMP 현장에서도 PUPSIT 미준수 시 중대한 지적으로 이어질 수 있음을 여러 사례가 보여주었습니다. 반대로 말하면, 철저한 PUPSIT 시스템을 구축하고 운영한다면 그것이 곧 무결한 제품 품질의 증거로서 신뢰를 얻을 것입니다. PUPSIT 도입에는 초기 투자와 노력도 필요하지만, **“환자의 안전이 최우선”**이라는 무균 제조의 대원칙 하에 보면 투자 가치가 충분한 영역입니다. 엔지니어와 QA 담당자들은 본 글의 내용을 바탕으로 자사 공정에 최적화된 PUPSIT 설계를 모색하고, 공급업체 및 규제기관과 적극적인 소통을 통해 보다 안전하고 효과적인 무균 충전 라인을 구현해 나가길 기대합니다.
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