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침출물 평가

 <1664> ASSESSMENT OF DRUG PRODUCT LEACHABLES ASSOCIATED WITH PHARMACEUTICAL PACKAGING/DELIVERY SYSTEMS 


Inorganic (Elemental) Leachables



The topic of leachables as elemental impurities in pharmaceuticals can be addressed within the overall context of elemental impurities in drug products (e.g., Elemental Impurities—Limits 232. Elemental impurities leached from packaging or delivery systems represent only one source of elemental impurities in a drug product, and thus testing a drug product for elemental impurities does not establish that the impurities are leachables.

 

Testing of the plastic packaging systems and their materials of construction will establish those extractable elemental impurities that are relevant to a particular packaging system, and it may be appropriate to quantify such elemental impurities as leachables in the drug product. Therefore, the results of testing plastic packaging systems should be used to establish those elemental impurities that should be monitored as targeted elemental leachables in the drug product.

 

In general, guidelines and recommendations about elemental impurities in drug products address safety concerns associated with the elemental impurities. However, it is proper to consider elemental leachables from the broader perspective of the overall quality of the drug product. Thus the process of evaluating elemental leachables may include both the aspects of user safety and product quality.

 

Note that one of the differences between the testing for organic leachables (and extractables) and for elemental impurities is the nature of the information generated. The testing for organic leachables is based on having established the identity of the chemical compound that is the leachable. Alternatively, the test methods most commonly employed to address elemental impurities (atomic spectroscopy) do not establish the compound, or form, that the detected element is present in. 



For example, sulfur might be present in the form of elemental sulfur (S8), as the sulfate (SO42), or as a sulfur-containing organic compound (e.g., 2-mercaptobenzothiazole). Also, silicon might be present either as silicone oil or as silicon dioxide (SiO2). As the form of the elemental impurity may have a marked effect on the impurity's impact on product quality or safety, it may be the case that testing beyond elemental impurity profiling may be necessary to establish the exact chemical form of the elemental impurity and thus ascertain its potential safety or product impact.

 

An important issue to consider in testing drug products for elemental leachables is establishing which elements to measure as leachables. Considering this, it is noted that testing of the plastic packaging systems and their materials of construction will establish those extractable elemental impurities that are relevant to a specific packaging system. Therefore, the results of testing plastic packaging systems should be used as one means of establishing those elemental impurities that should be monitored as targeted elemental leachables.

 


SUMMARY

The requirement for, and completeness of, a leachables assessment for any particular drug product can only be determined by the drug product applicant with reference to appropriate regulatory guidance documents. Detailed recommendations for OINDP are presented in 〈1664.1〉.

Reference is also made to other compendial chapters in this Pharmacopeia that describe related extraction studies:

  • Biological Reactivity Tests, In Vitro 〈87〉
  • Biological Reactivity Tests, In Vivo 〈88〉
  • Elastomeric Closures for Injection 〈381〉
  • Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction 〈661〉
  • Plastic Materials of Construction 〈661.1〉
  • Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 〈661.2〉



REFERENCES

  • FDA. Guidance for industry: container–closure systems for packaging human drugs and biologics. Rockville, MD: FDA; 1999.
  • Ball D, Norwood D, Stults C, Nagao L, eds. Leachables and Extractables Handbook. New York: J. Wiley and Sons; 2012.
  • Schroeder A. Leachables and extractables in OINDP: an FDA perspective. Paper presented at: PQRI Leachables and Extractables Workshop; 5–6 December 2008; Bethesda, MD.
  • Poochikian G. Leachables and extractables: evolution of regulatory aspects and perspectives on PQRI recommendations. Paper presented at: IPAC–RS 2011 Conference: Bringing Value to the Patient in a Changing World; 31 March 2011; Rockville, MD.
  • International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q3B (R2): Impurities in New Drug Products, ICH Harmonized Tripartite Guideline, 2006.
  • Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schlatter J, van Schothorst F, Vos J, Würtzen G. Structure-based threshold of toxicological concern (TTC): Guidance for application to substances present at low levels in the diet. Food. Chem. Toxicol. 2004;42:65.
  • European Medicines Agency. CPMP/SWP/5199/02. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the limits of genotoxic impurities; 2006.
  • Ball D, Blanchard J, Jacobson-Kram D, McClellan R, McGovern T, Norwood D, Vogel M, Wolff R, Nagao L. Development of safety qualification thresholds and their use in orally inhaled and nasal drug product evaluation. Toxicol. Sci. 2007;97(2):226.
  • ISO 10993-18. Biological Evaluation of Medical Devices – Part 18: Chemical Characterization of Materials. International Organization for Standardization, 2005.
  • Swartz M, Krull I. Analytical Method Development and Validation. New York: Marcel Dekker; 1997.
  • Jenke D, Poss M, Story J, Odufu A, Zietlow D, Tsilipetros T. Development and validation of chromatographic methods for the identification and quantitation of organic compounds leached from laminated polyolefin material. J. Chromatogr. Sci. 2004;42:388.
  • Jenke D. Guidelines for the design, implementation and interpretation of validations for chromatographic methods used to quantitate leachables/extractables in pharmaceutical solutions. J. Liq. Chromatogr & Related Technol. 2004;27(20):1.
  • Jenke D, Garber M, Zietlow D. Validation of a liquid chromatographic method for quantitation of organic compounds leached from a plastic container into a pharmaceutical formulation. J. Liq. Chromatogr & Related Technol. 2005;28(2):199.
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  • Norwood D, Prime D, Downey B, Creasey J, Sethi S, Haywood P. Analysis of polycyclic aromatic hydrocarbons in metered dose inhaler drug formulations by isotope dilution gas chromatography/mass spectrometry. J. Pharm Biomed Anal. 1995;13(3):293.
  • Norwood D, Mullis J, Feinberg T, Davis L. N-nitrosamines as “Special Case” leachables in a metered dose inhaler drug product. PDA J. Pharm Sci Technol. 2009;63(4):307.

 

 

Inorganic (Elemental) Leachables

무기질 (원소) 침출물


약물에서의 침출물을 원소 불순물로서 다루는 주제는 약물 제품의 원소 불순물(e.g., 원소 불순물 - 한계 232)의 전반적 맥락 안에서 다룰 수 있습니다. 포장이나 전달 시스템에서 침출된 원소 불순물은 약물 제품에서의 원소 불순물의 오직 하나의 원천일 뿐이기 때문에, 약물 제품을 원소 불순물에 대해 검사하는 것이 침출물이라는 불순물을 확립한다는 것을 의미하지는 않습니다.



플라스틱 포장 시스템과 그들의 구성재료의 테스트는 특정 포장 시스템에 관련된 추출 가능한 원소 불순물을 확립할 것이며, 약물 제품에서 그러한 원소 불순물을 침출물로서 정량화하는 것이 적절할 수 있습니다. 따라서, 플라스틱 포장 시스템의 테스트 결과는 약물 제품 내에서 대상으로 하는 원소 침출물로서 모니터링 되어야 할 원소 불순물을 확립하는 데 사용되어야 합니다.




일반적으로, 약물 제품 내의 원소 불순물에 대한 지침과 권장사항은 원소 불순물과 관련된 안전 문제를 다룹니다. 그러나, 약물 제품의 전체적인 품질의 넓은 관점에서 포장에서의 원소 침출물을 고려하는 것이 바람직합니다. 따라서, 원소 침출물을 평가하는 과정은 사용자의 안전과 제품 품질의 양면을 포함할 수 있습니다.




유기 침출물(및 추출물) 검사와 원소 불순물에 대한 검사 사이의 차이점 중 하나는 생성된 정보의 성격입니다. 유기 침출물에 대한 검사는 침출물로서의 화학 화합물의 정체성을 확립하는 데 기반을 둡니다. 반면, 원소 불순물을 다루기 위해 가장 흔히 사용되는 검사 방법(원자 분광학)은 검출된 원소가 존재하는 화합물 또는 형태를 확립하지 않습니다. 




예를 들어, 황은 원소 황(S8)의 형태로, 황산염(SO−2)으로, 또는 황을 포함하는 유기 화합물(예: 2-mercaptobenzothiazole)로 존재할 수 있습니다. 또한, 실리콘은 실리콘 오일 또는 이산화 실리콘(SiO2)의 형태로 존재할 수 있습니다. 원소 불순물의 형태가 제품 품질이나 안전성에 미치는 영향에 큰 차이를 줄 수 있으므로, 원소 불순물의 정확한 화학 형태를 확립하고 그것의 잠재적인 안전성이나 제품 영향을 파악하기 위해 원소 불순물 프로필링을 넘어서는 검사가 필요할 수 있습니다. 



약물 제품을 원소 침출물에 대해 검사할 때 고려해야 할 중요한 문제는 침출물로 측정할 원소를 확립하는 것입니다. 이를 고려하면, 플라스틱 포장 시스템 및 그들의 건설 재료의 검사는 특정 포장 시스템에 관련된 추출 가능한 원소 불순물을 확립한다는 것이 알려져 있습니다. 따라서, 플라스틱 포장 시스템의 검사 결과는 대상으로 하는 원소 침출물로서 모니터링되어야 할 원소 불순물을 확립하는 하나의 수단으로 사용되어야 합니다.






요약

특정 약물 제품에 대한 침출물 평가의 필요성 및 완전성은 적절한 규제 지침 문서를 참고하여 약물 제품 신청자만이 결정할 수 있습니다. 


OINDP에 대한 자세한 권고사항은 〈1664.1〉에 제시되어 있습니다.


이 약전에서는 관련 추출 연구를 설명하는 다른 기준 장도 참조되고 있습니다:


체외 생물 반응 테스트 〈87〉 

체내 생물 반응 테스트 〈88〉 

주사용 탄성 체 〈381〉 

플라스틱 포장 시스템 및 그들의 구성 재료 〈661〉 

구성요소로의 플라스틱 재료 〈661.1〉 

제약용 플라스틱 포장 시스템 〈661.2〉