ADDITIONAL CONSIDERATIONS

Simulation Studies

Occasions may arise in which it is not analytically feasible (due to challenging thresholds, for example) to successfully discover and identify all actual leachables in a drug product leachables study. 

This circumstance can be managed if the activities of discovery and identification of probable leachables are accomplished in an extraction study, where samples and analyte concentrations are more easily manipulated to achieve the necessary analytical performance. 

In such a circumstance, the actual drug product leachables assessment is simplified to a high-sensitivity quantitation of targeted leachables that have been discovered and identified as part of this extraction study.

In order to facilitate the discovery and identification of probable leachables, the extraction study must be similar in design to a drug product leachables study. Such an extraction study seeks to simulate the circumstances experienced by the drug product but should produce a test sample that is easier to characterize than the drug product itself. 

For such a study to be relevant in establishing appropriate target leachables, the solvent(s) used to generate the test sample must have nearly the identical propensity to leach as the drug product formulation. 

Such a study should be accelerated versus the leachables study so that the extractables, reflecting potential target leachables, can be discovered and identified in a timely fashion. 

Differences in the study design between this simulation study and the drug product leachables study are: 

1) that the drug product formulation has been replaced with a simulating solvent that mimics the formulation; 

2) that the conditions of contact have been accelerated, so as to increase both the concentrations of probable leachables and the rates of migration of probable leachables into the simulating solvent; and 

3) that the test article can be either the complete packaging and delivery system or separate components of that system. 

Factors to consider in designing and justifying the simulating solvent(s), 

along with recommendations on the analytical approach used to characterize the simulating extract for extractables as potential target leachables are discussed in 1663. 

Given the intent of the simulation study, which is the discovery and identification of extractables as target leachables, simulation studies must also be driven by relevant thresholds.

It is possible that in cases of very low thresholds (e.g., AETs), quantitation of drug product leachables might still not be analytically feasible, even with high sensitivity target compound analytical methods. In such cases, the results of the simulation study (probable leachables identities and concentrations) may be sufficient to establish patient safety and the quality impact of the actual drug product leachables. To the extent that the simulation study mimics the drug product leachables study, the potential safety or quality impact of a compound as an extractable is an estimate of the potential safety or quality impact of the compound as an actual leachable.

If it can be established that a compound quantitated as an extractable under these conditions has an acceptably small impact on safety and quality, then it follows that the same compound as a leachable in the drug product formulation may be assumed to have a similarly low impact on safety and quality as a leachable in the drug product formulation. The acceptability of this approach for any particular drug product needs to be scientifically justified by the drug product applicant.

If a compound is measured as an extractable in a simulation study and targeted as a leachable in a drug product leachables study, the extractables and leachables data for that compound become the basis upon whicha leachables–extractables correlation can be made. 

For such a correlation to be considered to be valid, it is necessary that each leachable concentration in the drug product be less than or equal to the corresponding extractable concentration in the simulated extract, accounting for the uncertainty in the analytical measurements and any justifiable “exaggeration factors” that may have been utilized in the simulation study.

Note that in certain justifiable circumstances drug product placebo batches may be used as test articles in drug product leachables studies (stability studies). However, there are also circumstances when placebo batches are not acceptable, such as when there is significant reason to believe that leachables might have an adverse effect on an active pharmaceutical ingredient (e.g., therapeutic proteins).

추가고려사항

시뮬레이션연구

직역: 때로는 실제침출물(actual leachables) 을 성공적으로 발견(discover)하고 식별(identify)하기 어려운 상황(예를 들면, 도전적인 임계치 때문에)에서 약물 제품(Drug Product)의 침출물연구(Leachables study)에서 분석적으로 실행 가능하지 않을 수 있습니다.

직역: 이러한 상황은 추출연구(Extraction study)에서 샘플 및 분석물 농도를 보다 쉽게 조작하여 필요한 분석 성능을 달성함으로써, 가능한침출물(probable leachables)의 발견과 식별 작업이 완료되면 관리될 수 있습니다.

직역: 이러한 상황에서는, 실제약물제품(actual DP)의 침출물평가(leachables assessment)는 이 추출연구(extraction study : 여기서는 simulation study 를 의미함)의 일부로 발견되고 식별된 대상침출물(targeted leachables )의 고감도로 정량화하는 것으로 간소화(분석적을 실행 가능하지 않거나 그 실험의 복잡성을 간소화하여 결국 targeted leachables 을 찾아내어 식별과 정량을 할 수 있는 방법을 구축함 으로 번역하는 것이 타당해보임)됩니다.

부연설명: 

문제 상황 : 실제약물제품(Drug Product, 실제보관조건)에서 침출물(Leachables)을 직접적으로 발견하고 식별하기가 어렵다.

해결책      : '시뮬레이션연구(Silmulation study)'를 통해 가능한침출물(probable leachables)을 발견하고 식별한다.

시뮬레이션연구의 특징 : 실제약물제품의 조건을 정밀하게 모방하지는 않지만, 침출물에 대한 정보를 얻기 위한 분석적 방법을 사용한다. 이 연구는 샘플 및 분석물의 농도를 쉽게 조작하여 필요한 분석 성능을 얻도록 설계된다. 즉, 통제된 환경에서 침출물에 대한 정보를 얻기 위한 연구로, 추출물연구(extractables study)의 일종으로 생각될 수 있다.

실제약물제품(Drug Product, real time storage 조건)의 침출물연구(Leachables study) 는 약물제품에서 발생할 수 있는 임계치(AET) 이상의 모든 침출물을 식별(identify)하고 그 위험성을 평가(Risk assessment)하기 위한 연구입니다. 그러나 때로는 분석적 장벽(예: 너무 낮은 농도로 인해 물질이 탐지되지 않는 경우, 혹은 특정 침출물이 다른 성분과의 상호 작용으로 인해 변질되는 경우 등) 때문에 모든 실제침출물(actual leachables)을 정확하게 찾아내고 식별하기가 어려울 수 있습니다.

이러한 상황에서 필요한 것이 '시뮬레이션 연구(simulation studies)'입니다. 시뮬레이션 연구는 실제 약물 제품의 조건을 모방하여, 보다 관리 가능하고 분석하기 쉬운 환경에서 침출물을 발견하고 식별하는 연구입니다. 이러한 연구를 통해, 실제 약물 제품에서 발생할 수 있는 침출물의 종류와 양을 예측하고, 해당 침출물이 약물 제품의 효과나 안전성에 미치는 영향을 평가할 수 있습니다.

이렇게 시뮬레이션 연구를 통해 얻은 정보는 약물 제품의 품질과 안전성을 보장하기 위해 실시되는 침출물연구(leachables study) 를 수행하기 위한  기초 자료로 활용됩니다. 

<USP1663, USP1664 Key terms 에서 언급되지 않았던 용어에 대한 해설>

1. 추출연구(Extraction study) : 추출을 기반으로 진행하는 모든 방식의 연구행위, extractables study 라는 용어와는 구분하여 사용하고 있음. 

1-1. Extraction study 를 진행하는 디자인은 수도 없이 많은 방법이 있으나, Drug Product 를 생산하는 제약회사 마다 그 제품의 고유특성이 있고, 그 특성을 반영하여 extraction study designe 을 확립하여 실험을 실시하고, 그 결과물로써 잠재적침출물(potential leachables), 가능한침출물(probable leachables)  을 찾아내는 연구를 진행하는 것을 Extractables study 라 구분하고, 확인된침출물(confirmed leachables) 을 찾아내는 연구를 진행하는 것을 leachables study 라 구분하는 것으로 사료됨

2. 잠재적침출물(potential leachables) : 실험방법적인 해석은 CCS 의 구성요소에 대해 용매(약액이 아님)를 이용하여 여러가지 추출방법을 통해 얻은 샘플을 분석하여 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 extractables profile 을 potential leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨

3. 가능한침출물(probable leachables) : 약물제품(Drug product) 를 이용하여 침출시킨 샘플(simulation studies 조건으로 가속, 가혹, placebo 등등 선행정보 획득을 위해 임의로 선택하고 만들어낸 샘플) 에 대해 분석하여 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 extractables profile 을 probable leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨 

4. 대상침출물(target leachables) : simulation study 를 통해 확인된 가능한침출물(probable leachables ) 중 임계값(AET) 을 초과하여 검출된 물질로써, 독성평가를 통해 simulation study 중 검출된 농도가 그 안전성에는 문제가 없는 것으로 확인되었으나, DP leachables study 기간동안에도 여전히 독성에 문제가 없는 수준으로 유지되는지, 검출양의 변화를 추적 관찰해야 하는 물질을 명명함. target leachables 에 대해서는 분석방법을 개발(method development)하고, 그 개발된 분석방법에 대한 method validation 을 완료하여, 정량(validated quantification) 분석을 수행하여 검출된 농도가 독성학적으로 안전함을 입증해야 하는 물질

5. 확인된침출물(confirmed leachables) : real time storage 기간 중 해당 timepoint ( 예 : T=0,1,2,3,6,9,12,18,24,36,48,60 month)  마다 targeted leachables 과 unanticifated leachables 을 찾아내고(discover), 식별하고(identify), 정량(validated quantification), 반정량(semi-quantification) 하여 얻어낸 leachables profile 중 임계값(AET) 이상으로 확인된 물질을 confirmed leachables 이라 명명하는 것으로 사료됨 

가능한침출물(probable leachables)의 발견 및 식별을 용이하게 하기 위해, 추출연구(extraction study)는 약물제품침출물연구(DP leachables study)와 디자인이 유사해야 합니다. 이러한 추출연구는 약물 제품이 경험하는 상황을 모방하려고 하지만, 약물 제품 자체보다 특성화하기 쉬운 시험 샘플을 생성해야 합니다. 

이러한 연구가 적절한 대상침출물(target leachables)을 확립하는 데 관련성을 가지려면, 시험 샘플을 생성하는 데 사용되는 용매는 약물 제품 조제(drug product formulation )와 거의 동일한 침출 경향을 가져야 합니다. 

이러한 연구는 침출물연구(leachables study)에 비해 가속(accelerated)되어야 하며, 잠재적 대상 침출물(potential target leachables)을 반영하는 추출물이 적시에 발견되고 식별될 수 있도록 해야 합니다. 

이 시뮬레이션연구(simulation study)와 약물 제품 침출물 연구(leachables study) 간의 연구 디자인의 차이점은: 

1) 약물 제품 조성(drug product formulation )가 조제를 모방하는 시뮬레이션 용매(simulating solvent) 로 대체되었음; 

     부가설명 : "the solvent(s) used to generate the test sample must have nearly the identical propensity to leach as the drug product formulation. " 이런 문장이 있으므로, 여기에서 말하는 simulating solvent 는 결국 약물제품조성(또는 placebo) 일수밖에 없고, 따라서, 모방된 simulating solvent 란 drug product formulation 또는 placebo 를 사용하되 물질검출이 용이하도록 가속, 가혹 등을 통해 가혹한 접촉조건(contact condition)을 유발하여 침출물질의 농도를 높이는 등 외부 환경을 worst 로 하여 샘플을 확보하는 것으로 해석하는 것이 타당함(아래 2번 에서 설명하는 내용임). 필요시 분석방법 개발 또는 샘플에 대한 분리.정제 공정을 진행하여 probable leachables 을 검출해야 함.

2) 접촉 조건이 가속되어 가능한침출물(probable leachables)의 농도를 증가시키고, 가능한침출물(probable leachables )이 시뮬레이션 용매로의 이동 속도를 증가시키는 접촉조건 에서 샘플 확보 ; 

3) 그리고, 시험용샘플은 그 시스템의 완전한 포장 상태이고, 배달 시스템 또는 해당 배달시스템의 별도 구성요소 를 포함할 수 있음. 

시뮬레이션 용매를 디자인하고 정당화하는 데 고려해야 할 요소와 함께, 

잠재적대상침출물(potential target leachables)로써의 extractables 에 대한 분석접근법은, 시뮬레이션추출물(simulating extract)을 특성화하기 위해 사용된 분석 접근법에 대해 논의된 〈USP1663〉 의 권장사항과 같습니다.   

시뮬레이션연구(simulation study)의 목적이 대상침출물(target leachables)로서의 추출물(extractables: 여기서는 probable leachables 을 의미하는 것으로 보는 것이 타당)의 발견 및 식별임을 고려할 때, 시뮬레이션 연구는 또한 관련 임계값에 의해 주도되어야 합니다.

직역:

아주 낮은 임계값의 경우 (예: AETs), 약물 제품에서 침출되는 물질의 정량화가 고감도 타겟 화합물 분석 방법을 사용하더라도 분석적으로 가능하지 않을 수 있습니다. 이러한 경우에는, 시뮬레이션 연구의 결과 (가능성 있는 침출물의 정체성 및 농도)가 환자의 안전성과 실제 약물 제품 침출물의 품질 영향을 확립하는데에 충분할 수 있습니다. 시뮬레이션 연구가 약물 제품 침출물 연구를 어느 정도 모방한다면, 추출 가능한 화합물로서의 잠재적인 안전성 또는 품질 영향은 실제로 침출되는 화합물로서의 잠재적인 안전성 또는 품질 영향을 추정 할수 있습니다.  

직역:

만약 해당 조건에서 추출 가능한 물질로서 정량화된 화합물이 안전성과 품질에 대해 받아들일 만큼 작은 영향을 가진다는 것이 입증된다면, 약물 제품의 조성에서 해당 화합물이 침출물로서 가지는 영향도 마찬가지로 안전성과 품질에 대해 비슷하게 낮은 영향을 가진다고 가정할 수 있습니다. 이러한 접근법의 적절성은 특정 약물 제품에 대해 그 약물 제품의 지원자에 의해 과학적으로 정당화되어야 합니다.

직역:

만약 화합물이 시뮬레이션연구(simulation study)에서 추출물로 측정되고 약물제품의 침출물연구(DP leachables study)에서 침출물로 대상(target leachables)이 된다면, 해당 화합물에 대한 추출물 및 침출물 데이터는 침출물-추출물 간의 상관관계를 수립하는 기초가 됩니다. 

직역: 

해당 상관관계가 유효하다고 판단하기 위해서는, 약물 제품 내의 각 침출물 농도가 시뮬레이션 추출물의 해당 추출물 농도보다 작거나 같아야 합니다. 

이는 분석 측정의 불확실성과 시뮬레이션 연구에서 사용될 수 있는 정당화된 "과장 요인"을 고려한 것입니다.

직역:

약물 제품의 침출물 연구(안정성 연구)에서 시험 품목으로서 약물 제품의 플라시보 배치가 사용될 수 있는 특정 정당화된 상황에 유의해야 합니다. 그러나, 침출물이 활성 약물 성분(예: 치료용 단백질)에 불리한 영향을 미칠 수 있다고 믿을 충분한 이유가 있을 때와 같이 플라시보 배치가 허용되지 않는 상황도 있습니다.